藥理學研究接力者金國章:揭開中藥延胡索鎮痛奧秘

2021-01-21 全景科學家

【圖文由「中國科學家」(ID:Chinses_Scientises)公眾號原創,轉發請申請授權。】

在中科院上海藥物所神經藥理實驗室的牆上,掛著一個普通鏡框,裡面珍藏著一張寫有「安貧樂道,志在前程,為國爭光」的A4紙,這是1993年金國章寫下的十二個字箴言。學生們說,這是金先生一生的寫照,也深刻影響自己的一生。

1993年,金國章手書(來源中國科學報)

金國章,神經藥理學家,中國科學院院士。他60餘年兢兢業業,奉獻於我國藥理學事業,並取得多項原創性研究成果:對中藥延胡索的鎮痛有效成分進行系統性研究並開發出新藥羅通定(又名顱痛定, Rotundin),堪稱中藥現代化的成功範例;發現以左旋千金藤啶鹼(l-SPD)為代表的四氫原小檗鹼同類物(THPBs),其具有對多巴胺受體D1激動和D2阻滯的雙重作用;發現以延胡索乙素(l-THP)為代表的鎮痛作用新機制;提出兩個學術假說,一是l–SPD可匹配治療精神分裂症,二是l-THP對腦內阿片系統具有「內穩態」調控作用,兩個假說均得到科學驗證,在國內外產生了重大影響。

2008年6月,金國章院士主講

鍾情藥理學,揭開延胡索鎮痛之謎

1927年6月6日,金國章出生於浙江一個儒農家庭,在當地「耕讀理念」盛行的環境下,曾任小學教師的父親極其重視對子女的教育。金國章一邊幫助祖父母務農,一邊在父親的輔導下認真學習,度過了艱苦但快樂的童年時光。

初中畢業時,一場持續數月的傷寒令他高燒七天不退,父親請來中醫為他診治。這段經歷讓金國章親身體會到中藥的奧妙,「研究中藥,治病救人」的種子自此埋在了他的心底。

病癒後他刻苦複習,考取了當地名校——金華中學。1947年夏天,帶著全家借貸而來的路費,金國章到杭州參加高考,順利成為浙江大學理學院藥學系學生。

浙大理學院藥學系師生合影|後右四金國

1952年2月,金國章憑藉著出色的成績和科研潛力,畢業分配到中國科學院上海藥物研究所工作,成為國家分配到藥物所的第一位大學生。

1952年金國章剛進上海藥物研究所工作

當時,正值研究所創建藥理學實驗室,金國章成為了留美歸國的丁光生教授第一位助手,由此他邁進了神經藥理學研究的大門。

1956年,腫瘤與神經藥理學家胥彬教授從蘇聯學成歸來,在他的指導下,金國章開始了延胡索有效組分的藥理學研究。

1959年,金國章與胥彬共同進行實驗

延胡索是一味著名鎮痛中藥,根據《本草綱目》記載「味苦微辛,專治一身上下諸痛,妙不可言」。它針對胸痺心痛、經閉痛經、產後瘀阻、跌打腫痛等有較好的鎮痛鎮靜效果,並有催眠作用。

我國藥用植物化學家趙承嘏院士對此曾經展開過研究,系統分純了延胡索的十多種生物鹼,並確定了其化學特性和結構,然而它的鎮痛有效成分究竟是什麼,卻始終是個問號。

金國章常說,在延胡索研究中,如果說李時珍是執棒起跑的第一人,那麼趙承嘏先生是接力第二棒的人,自己只是站在兩位巨人肩上,要奮力跑好「第三棒」。

1956年,金國章從趙承嘏院士手中接過他分離提取並珍藏了近20年的4種延胡索生物鹼晶體。在「接棒」後的八年多歲月裡,金國章從一名大學畢業生成長為上海藥物研究所課題組長,他帶領團隊通過大量精心而艱苦的實驗研究,闡明了左旋延胡索乙素(化學名左旋四氫巴馬汀,l-THP)是中藥延胡索鎮痛作用的主要有效成分,研究開發出鎮痛新藥羅通定,並先後找到了含量豐富的新藥源黃藤和千金藤植物。

這一研究成果被譽為新中國成立以來應用現代科學技術研究成功的第一個神經系統藥物,也是中藥科學整理成功的典範,獲得國家新產品獎二等獎、列入國家藥典、載入多版藥理學教材並沿用至今。

1959年,該項目成為建國十周年獻禮科研項目,也讓金國章獲得了參加首都國慶觀禮活動的機會。作為上海市科技界代表之一,32歲的金國章踏上了自上海開往北京的火車,在天安門觀禮臺觀看閱兵式的那一刻,科研報國的理想深深種在了金國章的心裡。

1959年10月1日,金國章出席國慶10周年

究根結底,鍥而不捨探求鎮痛真相

金國章曾把中藥現代化比作是「多刺的玫瑰花」,我國中藥現代化基礎研究是肥沃的土壤。他認為,研究成果逐步走向產業化,想要花朵化為果實,需要帶著前瞻性的選題與創新精神,腳踏實地探索、切實地推進。

20世紀60年代,他通過大量的動物實驗,發現羅通定既不是抗炎鎮痛藥,也不同於具有成癮性的嗎啡,確定了羅通定具有明顯的「安定作用」。在羅通定獲批成為鎮痛新藥後,它的「安定作用」的本質是什麼?它不同於嗎啡的鎮痛機理是什麼?仍然縈繞在金國章心頭。

1964年金國章(第二排右四)

為找到這一問題的答案,他等待了十餘年。1978年,因接受國防任務和「文革」而不得不中斷相關研究的金國章重歸羅通定的研究。他特別珍惜這次機遇,夙興夜寐,孜孜以求,較順利地證明了羅通定的安定作用屬於多巴胺受體D2阻滯劑的藥理作用。

1981年,金國章(後排,右一)

此發現對於科學整理中藥延胡索的神經藥理起到了關鍵性作用,但是羅通定的 「安定作用」與它的鎮痛作用究竟是什麼關係?還沒有搞清楚。

「科學研究只有第一,沒有第二」,帶著力爭第一的信念,金國章繼續深挖羅通定與多巴胺受體的作用關係。

他指導研究生胡江元開展了大量的研究,最終獲得了結果:一方面,l-THP以下丘腦弓狀核D2受體為接口,調控腦幹內源性內啡肽功能,作用於中腦導水管周圍灰質,引起鎮痛作用。另一方面,l–THP的D2阻滯作用在感覺運動腦區,抑制痛覺下傳,二者雙管齊下,發揮鎮痛效應。據此,金國章提出了l–THP對腦內阿片系統具有「內穩態」調控作用的科學假說,揭開了延胡索乙素的鎮痛作用的新機制,從而為多巴胺神經藥理研究開拓了一個新的領域。

金國章(右二)參加神經科學會

提前二十年,為精神分裂症研究指明新方向

經過三十餘年的不斷探索,金國章團隊從中藥延胡索和千金藤中成功分離出了四氫原小檗鹼(THPBs)同類物17種,其中,在植物中含量較高的為左旋四氫巴馬汀(l-THP)和左旋千金藤啶鹼(l-SPD)。前者已開發成藥(羅通定)而被系統研究。針對左旋千金藤啶鹼(l-SPD)的研究同樣是神經藥理領域具有創新意義的工作。

這項工作經歷了10多年,由幾十位研究生屆屆相傳,從整體水平、細胞水平和分子水平的不同層次,揭示了l–SPD的「雙重作用」。

「雙重作用」是指 l-SPD對多巴胺受體既有激動又有阻滯的新型藥理作用。據此,金國章大膽提出「匹配治療的假說」:針對「腦區多巴胺功能不平衡」這一精神分裂症的病因,l-SPD能有效區分腦內多巴胺D1受體與D2受體,並分別採取D1激動作用以針對大腦皮層功能低下所引起的病人的陰性症狀,又可以阻滯皮層下的D2亢進作用,對治療精神分裂症具有極大優勢。而後,此假說的臨床驗證論文在國際著名藥理學雜誌TIPS上發表。

繼1987年,金國章正式明確l-SPD的「雙重作用」後,又在1997年提出了「匹配治療」的觀點。2000年又發現了l–SPD具有複合型雙重匹配作用。

1988年7月,金國章(左一)

二十世紀六、七十年代,學術界和製藥界普遍認可「單靶點、高親和」的治療策略,很少有人接受「多靶點匹配治療」的觀點。隨後的十多年裡,藥學界逐步發現,療效好的神經系統藥物往往具有多靶點的特徵。

近年來陸續上市的抗精神分裂藥物,都是多靶點的藥物,符合金國章提出的「匹配治療」觀點。可見,金國章當年提出匹配治療的觀點和具體策略,提前20年為抗精神分裂症指出了「匹配治療」的研究方向。

金國章在家中客廳

這項研究涉及多個學科領域,研究中發現的左旋千金藤啶鹼( l-SPD)相關的新型藥理作用,在國際多巴胺受體研究領域極富創新價值。金國章也因此獲得國家自然科學獎三等獎、中國科學院自然科學獎二等獎、上海市科進步一等獎、何梁何利基金科學與技術進步獎等多個獎項。

他在自述中將這一段時光稱為:自己科研生涯中最值得回憶的一幕。

2005年,金國章在研究植物千金藤

十二字箴言

兒時田間地頭的勞作賦予他良好的體質和堅韌不拔的意志,培養了他吃苦耐勞、對科研工作執著追求、樂於奉獻的堅韌品質。「安貧樂道」是金國章對人生的總結。

1993年,全國興起了轟轟烈烈的「下海熱」,象牙塔般的科研機構也被席捲其中,許多科研人員放棄了自己的事業,投身到「商海」之中。

一天晚上,金國章在實驗室隔壁無意間撞見一名學生參加了傳銷活動,他便及時阻止,並進行規勸。

這件事發生後,金國章十分擔憂年輕人為了一時的利益荒廢了學業、自毀前程。三思之後,他提出「安貧樂道,志在前程,為國爭光」這十二個字,與研究室師生共勉。

在組會上,金國章反覆向學生講解這十二個字的含義:安貧是中國人治學的精神理念,做基礎研究要淡泊名利、目光長遠,對於正在讀書的年輕人,只有靜下心來,才能做出成績,擁有遠大前程。

「不管將來你們畢業去國外深造,還是在國內發展,都應為國家作貢獻,為國爭光。生活每一天都在變,而科研人員的志向與方向不能變。」

金國章的話鏗鏘有力,撥散了學生們心中關於理想與物質的迷茫,讓研究組全體成員專心投身於藥理學的研究與探索。

2007年,金國章院士八十華誕,幾十位在國內外科研、教學和企業工作的學生發來賀信,幾乎每人都提到十二字箴言對自己的深遠影響。

金國章(左六)與全體課題組人員合影

2019年1月29日16時30分,金國章在上海中山醫院逝世,享年92歲。「安貧樂道、志在前程、為國爭光」的信念是他篤志力行的探索足跡,也鼓舞著後輩科技工作者不斷奮鬥,為國奉獻。

如今,藥理學研究的接力棒仍在傳遞,在金國章的研究基礎上,經過結構優化和研究,又有兩個新藥獲批臨床,金國章的學術思想和科研成果將在一代又一代藥理人手中繼續傳承、發揚光大。

文:採集工程項目辦公室/中國科協創新戰略研究院

參考文獻:

1.《金國章傳-神經藥理學王國的夸父》,老科學家學術成長資料採集工程

2.《行走在「神經網絡」裡的人——記神經藥理學專家、中國科學院院士金國章》,《中國處方藥》雜誌

3.《漫談中藥現代化》,《中國處方藥》雜誌

4.《金國章:熱血報國,譜藥理華章》,《中國科學報》

5.《又一位院士仙逝,他提前20年為世界指明精神分裂症研究新方向》,文匯網

6.《追憶金國章院士:一生在中藥延胡索的探索裡「安貧樂道」》,新民晚報

7. 本文圖片來源於老科學家學術成長資料採集工程

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