英國醫學雜誌：康復期血漿對新冠療效有限，未影響重症或死亡風險

在新冠病毒疾病（COVID-19）的治療選擇中，康復者恢復期血漿在全球不少國家地區都得到了一定程度的緊急使用，其臨床潛力和挑戰也引起了不少探討，然而，一直缺乏大型試驗的證據。多項觀察性研究支持康復者恢復期血漿對COVID-19的潛在臨床益處，而來自中國和荷蘭的小型隨機對照試驗則由於提前終止未得出足夠有力的結論。

近日，《英國醫學雜誌》（BMJ）發表了一項來自印度的隨機對照試驗（PLACID試驗），在超過400例中症患者中，血漿療法未能影響患者發展為重症或死亡的風險。

牛津大學教授，探索多種新冠療法的英國RECOVERY試驗共同負責人Martin Landray博士指出，這是「迄今完成的最大規模的康復期血漿隨機試驗。」自然，這一結果也再次引起了行業對血漿療法的諸多討論。

截圖來源：BMJ

這是一項開放標籤2期多中心隨機對照試驗，在全印度39家醫院開展，共納入了464例確診為中症COVID-19的成人患者。其中對照組229例僅接受最佳標準護理，試驗組235例在最佳標準護理的基礎上，還接受了康復者恢復期血漿（2劑200 ml，間隔24小時輸注）。除了試驗組糖尿病人更多（48% vs 38%）、入院時更多有咳嗽症狀（63% vs 73%），兩組患者的臨床特徵都相似。

這些血漿來自262例捐獻者，大多數（94%）捐獻者是男性，平均34.3歲，大多數（94%）是輕症患者，捐獻血漿距離確診的中位時間為41天。血漿中的中和抗體水平並沒有事先測量，對留存樣品的後期分析發現，近三分之二（64%）供體的中和抗體滴度大於1:20，中位滴度為1:40。

在試驗的主要結局上，隨機分組28天後，試驗組有44例（19%）、對照組有41例（18%）發展為重症或死亡，兩組沒有顯著差異。亞組分析得到了相似的結果，對於入院時發病3天及以內的患者，也未觀察到血漿療法的益處；所接受血漿的不同中和抗體滴度，或者患者入院時自身體內的抗體滴度，也均未影響結局。

▲治療第0、3、7天，兩組患者體內的中和抗體滴度相似（圖片來源：參考資料[1]）

次要結局方面，7天後，試驗組患者在部分症狀上得到了更快的緩解，呼吸急促和疲勞緩解分別加快了16%和21%，但兩組患者發燒和咳嗽的恢復沒有顯著差別。7天時試驗組有更多患者核酸檢測轉陰，加快20%。

但是，兩組患者接受呼吸支持的時間、平均吸氧量、接受有創通氣的比例都沒有差異。7天內抗炎效果也相似，兩組患者包括乳酸脫氫酶、鐵蛋白、C反應蛋白和D-二聚體等炎症標記物的水平沒有差異。根據世衛組織臨床療效評分標準，兩組患者在任何觀察時間點的得分都沒有差異。

試驗中只報告了極少的不危及生命的不良事件，因此研究團隊認為輸注恢復期血漿是安全的。

總的來說，在這項試驗的中症患者中，恢復期血漿顯示出了有限的療效。研究人員指出，試驗組患者部分症狀加快緩解、核酸結果更早轉陰與其他研究證據一致，支持恢復期血漿可以發揮病毒中和作用的基本假設，但這距離顯著改善臨床結局的目標尚有距離。研究人員還注意到，試驗中的患者比血漿捐獻者還具有更高的中和抗體滴度，他們推測，血漿捐獻者更年輕且病情更輕可能是這種差異的原因，並指出，從年輕的輕症康復者收集血漿捐獻給具有強烈抗體反應的中症或重症的老年患者可能沒有益處，預先檢測血漿捐獻者和受試者的抗體水平可能有助於進一步闡明血漿療法的作用。

藥明康德內容團隊製圖

儘管試驗得到了陰性結果，但也有不少專家認為放棄這一潛在治療選擇還為時過早。

約翰霍普金斯大學傳染病學專家Arturo Casadevall博士和梅奧診所Michael Joyner博士都認為，更早使用康復期血漿、使用中和抗體水平更高的血漿，可能會帶來更積極、更有意義的試驗結果，考慮到這項試驗始於4月，當時全球對COVID-19治療的了解都很有限。

在牛津大學Martin Landray博士看來，儘管這項研究比其他臨床試驗規模要大，但可能仍然還沒有大樣本到足夠顯示出獲益差異，不同類型患者的反應差異也仍然是一個問題。此外，他也贊同需要更高的中和抗體水平，血漿終究是「混合物」，並非所有抗體都是強有效結合新冠病毒的中和抗體。

目前，英國RECOVERY試驗也正在收集抗體水平最高的恢復期血漿來進行試驗，所用血漿抗體水平比這項印度開展的試驗高6-10倍，已經入組了1900多名患者，並且仍將繼續招募患者。希望更大規模、更嚴格選擇康復期血漿的試驗能為我們帶來更進一步的答案。

參考資料：

[1] Agarwal Anup, et al., (2020). Convalescent plasma in the management of moderate covid-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomised controlled trial (PLACID Trial). BMJ, DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m3939

[2] expert reaction to results from an open label phase II randomised control trial for convalescent plasma to treat moderate COVID-19. Retrieved October 30, 2020, from https://www.sciencemediacentre.org/expert-reaction-to-results-from-an-open-label-phase-ii-randomised-control-trial-for-convalescent-plasma-to-treat-moderate-covid-19/

[3] Blood plasma showed no benefit in Covid-19 patients in trial — a finding that could re-energize debate. Retrieved October 30, 2020, from https://www.statnews.com/2020/10/22/blood-plasma-showed-no-benefit-in-covid-19-patients-in-trial/

註：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。