高齡、基礎病外:幹擾素缺失或致13%的新冠重症

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截至2020年10月18日，根據約翰·霍普金斯大學醫學院的追蹤統計，全球新冠感染者超過3973萬人。大多數患者將出現發熱、乾咳或者疲乏等並不致命的症狀。英國一項研究甚至指出，新冠核酸陽性者中有76%是連咳嗽、發熱、味覺喪失等症狀都沒有無症狀感染者 。然而，即便如此，如今有111萬人因新冠病毒不幸離世，約佔已知感染者的2.8% 。

是什麼原因造成了症狀差異？哪些人的病情更易發生惡化？以往的流行病學研究發現，高齡、男性、基礎疾病這三大因素或增加重症風險。不過，即使是這幾類人群內部，症狀也有輕重之分。顯然，有更多因素影響了新冠病情的發展。

2020年9月24日，《科學》 （Science） 發表的兩項研究指出，I型幹擾素缺失或可解釋13%的新冠重症。這兩項研究由同一個國際團隊完成，分別從異常的自身抗體、遺傳缺陷這兩個角度討論了I型幹擾素缺失的影響。

幹擾素是一類在病毒感染早期能喚起免疫響應的蛋白質，因其「幹擾」病毒複製的能力而得名。對於已被病毒入侵的細胞，幹擾素往往無濟於事，因此它常作為疾病早期階段抑制病情進展的一種療法。

根據分泌來源、功能、結構等不同，幹擾素又能分成許多型，大類有三個：I型、II型、III型。其中，I型幹擾素種類最多，全身細胞皆可分泌，臨床上能用來治療病毒性肝炎和多種硬化症等疾病。本次兩篇研究討論的都是I型幹擾素。

I型幹擾素走在身體對抗病毒入侵的前線。此前，有少量研究指出新冠重症或源於病毒讓幹擾素失效 。至於為什麼 「失效」，還缺乏更多解釋。

本次《科學》刊發的兩項研究，臨床樣本來自世界各地，觀察了重症患者與輕症患者或無症狀感染者有何不同。研究發現，10.2%的重症患者體內有攻擊幹擾素的異常抗體；3.5%的重症患者存在讓I型幹擾素無法正常發揮功能的基因變異，而兩項研究中輕症或無症狀人群裡皆未發現異常。也就是說，幹擾素缺失或許可以解釋13.7%的新冠重症。

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異常抗體 「自家人打自家人」

幹擾素是個好東西，但我們的免疫系統中出現的 自身抗體 （autoantibody） ，會讓身體 「殘殺」 幹擾素。

抗體是免疫系統的武器，通常它們的對手是入侵身體的特定細菌、病毒等抗原。不過，有些抗體會針對自身的組織、細胞等開火—— 它們稱為「自身抗體」，如果數量太多就會損傷機體。不幸的是，我們的人體內，也存在攻擊I型幹擾素的自身抗體。

在這兩篇《科學》論文中，其中的一篇 [4] ，我們姑且稱之為論文A，涉及到987名新冠重症患者，663名輕症患者或無症狀感染者。研究發現，10.2%101） 的重症患者體內有攻擊I型幹擾素的自身抗體。而輕症或無症狀組中無一人出現這種自身抗體。

研究中，所有重症患者的血樣取自急症期。在體內存在自身抗體的重症患者中，I型幹擾素水平極低甚至測不出來。實驗室研究發現，在這些重症患者的血漿之中，本能分泌幹擾素的細胞失去了抵擋新冠病毒的能力——這些異常的抗體讓I型幹擾素失效了。

論文A還檢查了1227個新冠疫情前採集的健康人樣本，其中發現4例（0.33%）有自身抗體。

自身抗體存在率10.2%與0，是重症人群和其他感染者的顯著區別。顯然，自身抗體與新冠病情發展是相關的，那麼，是病重導致人體內自身抗體大增，還是有自身抗體的人容易病重呢？

研究人員認為，是先有抗體後有病情，這裡有很強的因果性 （a strong case for causality）。原因有兩個，首先，自身抗體在新冠疫情前已經存在於人群了（0.33%） ，並不是新冠帶來的新東西。第二，如果這種自身抗體是感染後出現的免疫響應產物，那麼不太可能在短時間內分泌到如此高的水平。

值得注意的是，101名攜帶自身抗體的重症患者中男性佔95人 （94%） 。而通常，患有自身免疫疾病的人更多為女性。研究作者之一、洛克菲勒大學傳染病遺傳學家讓-勞倫·卡薩諾瓦 （Jean-Laurent Casanova） 推測，這種自身抗體之所以在女性中少見，可能因其來自X染色體相關的隱性性狀。

由於女性有兩條X染色體，想要表達隱性性狀，必須有兩個攜帶隱性基因的染色體碰到一起。如果一個是隱性，另一個是顯性，那麼這個糟糕的性狀就不會表達。而男性只有一條X染色體，是隱性基因就表達隱性性狀，沒有被另一條攜帶顯性基因的染色體「搭救」的機會。

「女性有兩條X染色體，是被保護的。而男性只有一條，因此不被保護。」 卡薩諾瓦解釋道。一個支持這個猜想的證據是，一位攜帶自身抗體的新冠重症女性正好患有罕見病症—— 單個X染色體沉默。

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遺傳缺陷致I型幹擾素失效

除了攻擊自己的異常抗體，遺傳缺陷也會影響I型幹擾素的功能。此前，已知一些基因位點的功能缺失會影響I型幹擾素的產生和信號傳遞，最終造成流感肺炎易感。那麼，這些基因位置的變異也會加重新冠肺炎重症風險嗎？

另一篇研究，不妨稱之為論文B，順著這個思路找目標—— 從那些能導致重症流感肺炎的I型幹擾素缺陷相關的基因變異下手 。

要檢查的基因位置有13個，它們與 TLR3-和IRF7-依賴性I型幹擾素先天缺陷相關。其中3個位置在重症流感肺炎患者體內出現變異；另外10處的變異出現在其他病毒性疾病患者身上，但與導致流感易感性的3處核心基因直接相關聯。

研究者想看看新冠重症患者中，這些基因位點是否也有變異。如有，那麼他們的I型幹擾素也是不能正常發揮功能的。

論文B涉及659名新冠重症患者的樣本。同時有534名輕症或無症狀新冠感染者作為對照組。

最終，研究者在23名重症患者 （3.5%）身上找到先天性變異，涉及8個位置。他們來自亞洲、歐洲、拉美、中東在內的世界各地，年齡在17至77之間，有男有女。在能獲得的這些患者的血樣中，I型幹擾素水平低到趨近於無。

與之相對，534人輕症或無症狀患者的對照組裡13個基因位置無一異常。研究者指出，與I型幹擾素相關的先天免疫缺陷可能導致嚴重的新冠肺炎。

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重症原因冰山一角，患者或需特殊治療

哈德遜醫學研究中心的幹擾素專家保羅·赫佐格 （Paul Hertzog） 認為，在揭示新冠病情發展的原因上，這兩項研究「可能只是冰山的一角」。許多幹擾素相關或不相關的變異，也許都在病情中扮演了某種角色。

研究團隊在論文B中指出，導致新冠重症的可能還有其他與I型幹擾素相關的基因。

這兩項研究有很強的的實踐指導意義。對於新冠治療，研究者指出，如果使用血漿療法，攜帶幹擾素自身抗體的新冠感染者康復後不能作為血漿捐獻人 。

而對於I型幹擾素缺失的人群，可能需要特別的幹預治療，例如用血漿除去法 「洗」 掉自身抗體等 。

未雨綢繆也是一種方案。「可以快速開發一種常見的抗體檢測，能幾小時內出檢測結果。那些具有高風險發展成新冠重症的人可以優先打疫苗或者避免暴露。」 加州大學聖地牙哥分校的免疫學家伊琳娜·蘇尼卡 （Elina Zuniga） 如是建議 。按照本次研究的數據，每300人中就有一人攜帶針對I型幹擾素的自身抗體 （0.33%）。

此次疫情中，幹擾素治療已在數十個臨床試驗中進行，不過，對於攜帶針對I型幹擾素自身抗體或者I型幹擾素有先天功能缺陷的患者，合成幹擾素可能效果不大。研究團隊指出，攜帶自身抗體的患者也許可以在治療早期嘗試注射或吸入I型幹擾素中的β型 （ INF-β ），因為這些患者體內的自身抗體很少針對β型，而I型幹擾素的α型 （INF-α） 就不太可能有用了 。

目前，唯一一種被證明對新冠重症有效的藥物是地塞米松。這種糖皮質類激素具有抗炎症和免疫抑制作用，能降低新冠重症患者的死亡率 。

10月5日《柳葉刀》一篇研究評述認為，包括β幹擾素、單克隆抗體、抗病毒藥物在內的這些抑制病毒複製的療法，在病情早期或輕症患者身上是有用的。但對於重症患者光抗病毒不夠，抗病毒藥物和免疫調節劑聯合治療或許是醫治新冠重症的方向 。