病例摘要
患者許某，女，47 歲職員。因「記憶力下降 5 周，抽搐伴精神異常 1 天」入院。患者 5 周前出現記憶力下降，主要表現為忘記他人說過的話，無法記起鑰匙放在何處等。入院 1 天前出現精神異常，表現為言語減少、反應淡漠、煩躁多動，後突發全身抽搐，雙眼上翻，口唇紫紺，有意識障礙，持續 2 分鐘。
病程中無前驅感染史，無頭痛、發熱。否認蚊蟲叮咬、牛羊接觸史，否認近期旅遊史，否認特殊藥物及毒物接觸史。月經規律。
體格查體
體溫 36.7℃，血壓 110/80 mmHg。情緒煩躁，對答欠配合。左側瞳孔直徑 2.0 mm，邊緣形態不規則，直接及間接對光反應消失；右側瞳孔正常，直徑約 2.5 mm，對光反射存在。頸軟無抵抗，雙側腱反射對稱存在，四肢肌力 5 級。左側 Babinski 徵陽性，克氏徵、布氏徵陰性。
輔助檢查
血清學檢查：TPPA（+）、血清 RPR 滴度 1:128。
腦脊液檢查：壓力 255 mmH2O，CSF-WBC 60×10^6/L，CSF-RBC 20×10^6/L，腦脊液糖定量 4.86 mmol/L，腦脊液蛋白 1.02 g/L。CSF-VDRL（+），CSF-RPR 滴度 1:4。
腦電圖：重度異常腦電圖；可見右側半球呈偏側周期性發放，有呈兩半球泛化趨勢，伴中幅瀰漫性異常背景。
認知功能評分：MMSE 21 分，MoCA 20 分。
頭顱 MRI 平掃+增強：雙側內側顳葉（杏仁核、海馬體部為主）、左側丘腦及尾狀核頭部可見 TIWI 等信號、T2WI 高信號（圖 1）；內側顳葉病變處 FLAIR 高信號（圖 2）；DWI 等/高信號、ADC 高信號（圖 3）；增強掃描病灶未見強化。
圖 1
圖 2
圖 3
最終診斷
神經梅毒（腦實質型）
治療方案
確診神經梅毒後啟動驅梅治療。為防止吉-海反應，予口服醋酸潑尼松片 10 mg tid 3 天，隨後予青黴素鈉 400 萬單位+ 100 ml 生理鹽水 q 4 h 靜脈滴注治療 14 天后出院。患者出院時精神正常，對答流利，認知功能評分 MMSE 28 分 MoCA 26 分。
囑患者門診予苄星青黴素 240 萬單位肌肉注射，每周一次，分兩側注射，連續 3 周。第一年每 3 個月複查血清 RPR，每 6 個月複查腰穿。
學習要點
神經梅毒系梅毒侵犯腦膜、顱內血管、腦實質及脊髓所致的感染性疾病。目前認為，神經梅毒可發生於梅毒感染的任一階段，而非傳統意義上的三期梅毒。對於臨床表現具有高度的異質性的神經梅毒來說，通過「五維診斷」的流程，或許可以幫助我們更好的識別這個「偉大的模仿者」[1]。
維度一：病史、臨床症狀與體徵
神經梅毒可出現五大類臨床表現：無症狀型神經梅毒、梅毒性腦膜炎或腦膜血管型梅毒、梅毒性樹膠腫、腦實質型梅毒或麻痺性痴呆、脊髓癆。前三類多見於梅毒感染早期，而後兩者多在晚期出現。神經梅毒並非傳統意義上的三期梅毒，而僅根據病程來推翻神經梅毒的診斷也要小心。
本例中的腦實質型梅毒多於初次感染後 5 年至 25 年之後出現 [2]，亞急性或慢性起病，初期多表現為記憶力及注意力下降，此後逐漸出現煩躁、緘默等精神症狀，最終進入痴呆。少數患者病程中可出現癲癇。
臨床重要體徵為「阿-羅瞳孔」（Argyall-Robertson Pupil），即患側瞳孔較小、邊緣不整、對光反射消失而調節反射存在；系中腦頂蓋前區的光反射徑路受損而調節反射徑路正常所致。近來，有報導稱糖果徵（Candy sign）也可作為一項診斷神經梅毒的特異性體徵，主要表現為靜止或言語時均可出現的口面部不自主異常動作 [3,4]。
維度二：血清學檢查
臨床神經梅毒的外周血清學檢測主要包括特異性梅毒螺旋體試驗：TPPA，FTA-ABS，TP-ELISA，以及非特異性梅毒螺旋體試驗：RPR，TRUST 和 VDRL。對於神經科醫生，我們在解讀報告時需要注意：
既往感染梅毒的患者 TPPA 試驗可終生陽性，無法反映梅毒的活動性；
RPR 抗體滴度與梅毒活動期相關，主用於監測療效，其中部分患者規範治療後 RPR 滴度始終陽性且 ≤ 1:8，此現象稱血清學固定，並非治療無效；
非特異性螺旋體試驗假陽性可見於風溼免疫病患者、麻醉劑成癮者、少數孕婦及老年人。
維度三：腦脊液檢查
神經梅毒患者腦脊液一般檢查中，主要表現為白細胞計數增多，但多在 100 ×10^6 /L 以下，蛋白輕度增高。神經梅毒的腦脊液特異性檢測主要依靠 VDRL 試驗（特異度高，靈敏度低），FTA-ABS（靈敏度高，特異度低）可在必要時考慮檢測。因此解讀時需要同時結合臨床與其他檢查 [5]：
若患者腦脊液 VDRL（+），有神經梅毒症狀及體徵，排除血液汙染後，診斷神經梅毒；
若患者腦脊液 VDRL（-），有神經梅毒症狀和體徵，且血清學檢查異常、腦脊液細胞或蛋白測定異常，診斷神經梅毒；
若患者腦脊液 FTA-ABS（-），無神經梅毒症狀及體徵，不應考慮神經梅毒
對於合併 HIV 感染的患者，為提高診斷準確性，腦脊液細胞計數異常的標準應提高為 WBC ＞20/ mm3
維度四：影像學檢查
影像學上，部分腦實質型神經梅毒患者可出現特徵性的內側顳葉對稱性或非對稱性信號改變。 Ayelet 等人 [6] 總結了類似本例中出現雙側內側顳葉信號改變的疾病，主要包括：單純皰疹性腦炎，HHV-6 腦病、麴黴菌感染、邊緣系統腦炎、內側顳葉硬化等。根據病史，可資鑑別。
維度五：驅梅治療
對於神經梅毒的治療，根據 2015 年美國疾控中心梅毒診治指南 [7]，推薦治療方案如圖：
驅梅治療注意事項
部分早期感染或初始抗體滴度較高的患者，在接受首次驅梅治療 24 h 以內，因梅毒螺旋體死亡釋放大量異種蛋白而引起的急性超敏反應，臨床表現為寒戰、發熱、頭痛、心動過速等症狀，稱吉-海反應（Jarisch-Herxheimer Reaction）。為預防吉-海反應，可於起始治療前連續 3 天口服醋酸潑尼松 0.5 mg/（kg·d）。
神經梅毒表現患者，需注意評估心血管系統是否同時受累，並預防吉-海反應，以小劑量開始，逐漸加量。心血管梅毒患者可因嚴重吉-海反應出現主動脈瘤破裂，或因起始治療劑量過大出現心力衰竭、心肌梗死等嚴重併發症。
正規治療結束後，建議患者密切隨訪。在治療後第一年每 3 個月行外周血檢查，每 6 個月進行腦脊液檢查。治療後 6 個月腦脊液細胞計數無下降或治療後 2 年腦脊液細胞計數和蛋白未降至完全正常，則需予以重複治療。
通過「五維診斷」回顧本例患者
亞急性病程，急性加重，以記憶力減退、精神症狀及癲癇發作為主要表現，存在特異性阿-羅瞳孔；血清學梅毒檢查異常；腦脊液 VDRL 試驗陽性；影像學以雙側顳葉受累為主；規範驅梅治療病情好轉。神經梅毒確診無疑。
近年來由於 HIV 的流行，神經梅毒大有抬頭之勢，因此對其識別、診斷及治療，更應當引起臨床醫生的高度關注。
（本病例由蘇州大學附屬第二醫院神經內科莊聖、陳靜、李潔提供）
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參考文獻
[1] Nazia K., Robert B, John Philip O』dwyer.Clinical Reasoning:The 「Great Imitator」. Neurology. 2014;83(22):e188-96.
[2] Ghanem K. Neurosyphilis: a historicalperspective and review. CNS Neurosci Ther 2010;16:e157–e168
[3] Marto JP. Teaching Video NeuroImages:candy sign: The clue to the diagnosis of neurosyphilis. Neurology. 2017,24;88(4):e35
[4] Martinelli P, Rizzo G. Neurosyphilisorofacial dyskinesia: the candy sign. Mov Disord. 2013,28(2):246-7
[5] Fan SR，Liang LF. CDC 2015 guideline for the diagnosis and treatment of syphilis. Chinese General Practice，2015,18(27):3260-3264.
[6] Eran A, Hodes A, Izbudak I. Bilateraltemporal lobe disease: looking beyond herpes encephalitis.InsightsImaging.2016;7(2):265-74.
[7] Ghanem K. Management of Adult Syphilis:Key Questions to Inform the 2015 Centers for Disease Control and PreventionSexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines. Clin Infect Dis. 2015 Dec15;61 Suppl 8:S818-36.