慢性蕁麻疹免疫學發病機制的研究進展

作者：李 潔，李紅文，鄭州大學第一附屬醫院皮膚科

慢性蕁麻疹（chronic urticaria, CU）是一種常見的 主要由肥大細胞驅動的疾病。臨床表現以突然出現的風 團、紅斑、劇烈瘙癢為主，有自限性，易反覆發作。 慢性蕁 麻疹分為慢性自發性蕁麻疹（chronic spontaneous ur－ ticaria, CSU）和慢性誘導性蕁麻疹（chronic inducible urticaria, CINDU）兩類。慢性蕁麻疹同時具有自身免疫 性和變態反應性疾病特徵。 目前發病機制尚不完全清 楚， 公認的核心環節是皮膚肥大細胞激活並釋放組胺 和其他促炎遞質， 這也是造成 CU 皮損血管擴張的原 因， 然而肥大細胞活化的根本原因很大程度上是未知 的；自身抗體如抗 IgE 抗體、抗高親和力 IgE Fc 受體 (FcεRI）抗體也是蕁麻疹重要的發病機制，但是該機制 僅涉及部分患者； 研究表明其他免疫遞質也參與發病 機制。 目前提出很多假說，但仍有觀點存在爭議，本文 回顧綜述了近年來國內外學者在慢性蕁麻疹免疫學發 病機制等方面的研究相關進展。

1 參與發病機制的免疫細胞

1.1 肥大細胞 肥大細胞，尤其是 MCTC 亞型（類胰蛋白酶陽性、 類糜蛋白酶陽性亞型）是蕁麻疹發病的主要效應細胞。 肥大細胞主要位於真皮淺層， 導致風團和瘙癢感覺的 形成。 在 CSU 和 CINDU 的皮損和非皮損部位都發現 增殖的肥大細胞, 研究者多次在光學顯微鏡和電子顯 微鏡下觀察到風團部位的肥大細胞脫顆粒效應[1]。有文獻報導對處於低水平狀態的抗 Fc1R 抗體和其相應受 體交聯，CU 患者血清中的 IgE 能提高肥大細胞對 IgE 受體的敏感程度，促進大量釋放組胺。 在激活 FcεRI的 β鏈和 γ 鏈時，免疫受體酪氨酸活化基序（ITAM）發生 磷酸化，這一過程與 Src 家族蛋白酪氨酸激酶如脾酪氨 酸激酶（Syk）相關；而 FcεRI 的失活受含有抑制性基 序（ITIM）的信號調節蛋白調節，其可以招募 SHIP1 和 SHIP2 使 ITAM 去磷酸化[2]。在非甾體類抗炎藥（NSAID） 誘導的蕁麻疹/血管性水腫患者中，已觀察到肥大細胞 活化與三個關鍵基因的多態性存在顯著關聯 （包括 Syk 基因）[3]。在膽鹼能性蕁麻疹中，從汗管向真皮滲漏 的汗液物質介導的超敏反應以及由神經細胞釋放的 乙醯膽鹼介導的肥大細胞激活，被認為是主要致病機 制[4]。 1.2 嗜鹼性粒細胞 既往文獻報導嗜鹼性粒細胞表面表達的 FcεRI在 CU 患者中明顯增加，對白細胞介素（IL）-3 的反應也 增強。 IL-3 在嗜鹼性粒細胞的活化、增殖中起重要作 用。 CSU 患者外周血中的嗜鹼性粒細胞減少，並且嗜 鹼性粒細胞 FcεRI 功能發生變化[5]。 CSU 患者疾病嚴 重程度及發作間隔時間的改善與嗜鹼性粒細胞數量 的增加和 IgE 介導的組胺釋放相關[6]。在 CU 患者中發 現 FcεRI/抗 FcεRI/抗 IgE 的反常下調觸發了嗜鹼性 粒細胞的組胺釋放[7]。 活動性 CSU 患者的血清在 IgE 和 IgG 耗竭時也能抑制嗜鹼性粒細胞 FcεRI 活性[7]。 CD203c 是嗜鹼性粒細胞活化的標誌物， 有研究表明 重症蕁麻疹患者中 CD203c 的平均值顯著升高[8]，因此 CD203c 可作為一個疾病嚴重程度的潛在標記物。 此外， 在 CSU 患者中， 嗜鹼性粒細胞上 CD63 表達的增 加，與變應原致敏、血清自身反應性和嗜鹼細胞反應性 相關[9]。最近研究發現，與健康對照組相比，CSU 患者由 於體內前列腺素D2 介導激活， 其嗜鹼性粒細胞和嗜酸 性粒細胞中的CRTH2（Th2 細胞上表達的化學引誘物受 體-同源分子）表達量降低，提示 CRTH2 參與慢性蕁麻 疹的發病[10]。 在 CU患者的血清中已檢測到 IL-31 水平 升高，IL-31 由嗜鹼性粒細胞分泌，可增加嗜鹼性粒細胞 的趨化和促進 IL-4和 IL-13 的釋放[11]。 1.3 T 細胞 目前大多數學者認同 CU 的發生主要與 Thl、Th2 細胞失衡學說有關。Moy 等[12]通過比較 CU 皮損部位與 正常皮膚的 T 細胞水平，發現皮損中 Th2、Thl7 水平顯 著增高，提示 Th2 途徑主要參與了 CU 的發生。 Th17細 胞和 Treg 細胞失衡是目前 CU 發病機制中的另外一個 新的研究熱點。 在關於哮喘的研究中證實，Th17 細胞 影響中性粒細胞的浸潤程度，增強炎症反應，尤其是由 Th2 細胞介導的。在 CSU 患者血清中 IL-17 表達水平升 高，且與症狀評分呈正相關[13]。 有研究表明 IL-l7 是作為 啟動因子與 IL-17 受體（IL-17R）結合，激活 NF-κB、 JAKs/STATs 等信號通路，從而促進一系列炎症反應的 發生。臨床上對於使用抗組胺藥物治療性蕁麻疹療效欠 佳的患者，聯用免疫抑制劑如雷公藤多苷、環孢素、甲 氨蝶呤及環磷醯胺等往往可以取得較好療效，證實了慢 性蕁麻疹的發病機制中有異常的細胞免疫學參與。 1.4 嗜酸性粒細胞 嗜酸性粒細胞在皮損組織活檢中的存在，支持了CSU 的病理特徵符合變應原誘導的變態反應的觀點[14]。 目前 還不清楚嗜酸性粒細胞及其遞質如何直接作用於慢性 蕁麻疹的發病機制，然而在 CU 患者皮損中檢測到嗜酸 性粒細胞衍生的主要鹼性蛋白（MBP）及 MBP 通過依 賴 IgE 的機制激活肥大細胞，支持了嗜酸性粒細胞可直 接影響肥大細胞脫顆粒，放大並延續慢性蕁麻疹的局部 炎症[14]。 脫顆粒後皮膚肥大細胞釋放的遞質可能有助 於嗜酸性粒細胞的募集、活化和存活，導致蕁麻疹的臨 床症狀持續存在。 在 CU 患者的皮損中觀察到嗜酸性粒 細胞增多，並且可能持續存在於非損傷性皮膚中，這一 觀察結果與微血管變化和肥大細胞數量增加都提示未 損傷的皮膚將發生風團[15]。 嗜酸性粒細胞在 CU 中的另 一作用是其表達組織因子並激活凝血系統，通過凝血機 制參與慢性蕁麻疹發病[16]。

2 參與發病機制的免疫炎症遞質

全身促炎症狀態是 CU 的特徵。 肥大細胞內含大量 的電緻密顆粒，包括已生成和預活化的遞質，如效應遞 質組胺，細胞因子和趨化因子，它們的釋放優先於花生四烯酸代謝產物的生成，例如前列腺素 D2（PGD2）和 白三烯 E4（LTE4）以及血小板活化因子（PAF）[17]。 由肥 大細胞合成的炎性遞質中如腫瘤壞死因子 α（TNF-α）， IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-16、趨化因子 2（CCL2）、CCL-3 和調節活化正常 T 細胞表達與分泌趨化因 子（RANTES）、轉穀氨醯胺酶（TG）2 都已在CSU 患者 的皮膚和外周血中檢測到[18]，這些遞質可以作為嗜酸性 粒細胞、嗜中性粒細胞和 T細胞活化的化學誘導物。 其他水平升高並與疾病活動相關的炎症遞質包括 IL-6、IL-18、補體 C3 和 C4、血管內皮生長因子（VEGF）， B 細胞活化因子（BAFF）和基質金屬蛋白酶-9（MMP9）等。有研究將炎症遞質水平與 CU 疾病活動相關聯。 例如，Ye 等[19]觀察了未控制的 CU 與 C3、TNF-α 和嗜 酸性粒細胞陽離子蛋白水平（ECP）之間的相關性。IL6 是炎症急性期反應的主要誘導因素之一， 在 CU 患 者血清中發現 IL-6 水平升高， 且與疾病活動評分相 關，自發緩解後 IL-6 水平顯著降低，表明這種細胞因 子可能是疾病活動的標誌物。 在 IL-1 超家族細胞因 子中，促炎細胞因子 IL-18 最初被認定為 Th1 和自然 殺傷（NK）細胞中幹擾素（IFN）-γ 的主要誘導物，但其 在慢性蕁麻疹的血液循環中的作用存在爭議。 有研究 發現 CSU 組和對照組之間 IL-18 水平無差異，但 Puxeddu 等 [20] 的數據表明在 CSU 中總 IL-18 和游離 IL-18 均增加。 有學者提出了 IL-23/IL-17 軸和 TNFα 在 CSU 的發病機制中作用的假說[21]。在 CSU 患者中 檢測到高水平的 IL-17，IL-23 和 TNF-α， 其中 IL-23 和 TNF-α 水平與疾病活性正相關， 這表明他們參與 CU 發病並可作為 CU 潛在生物標誌物。 最近在 CSU 患者中發現 IL-13 和骨膜素參與過敏性炎症過程。 與 輕型病例相比， 重症蕁麻疹患者 IL-13 顯著增加，但 骨膜素明顯降低[22]，提示兩種遞質可能與 CU 的發病 機制獨立相關。 Th2 免疫應答的細胞因子如 IL-33， IL-25 和胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）以及 IL-4 和 IL-5 存在於 CSU 皮損處， 這一發現與之前有關 INF-γ 和 TNF-α 表達的報導共同證明 Th2/Th1 免疫 應答共同發揮作用[21-22]。 有學者認為 CU 是一種免疫 反應介導的炎症性疾病， 在易感因子存在的條件下， 是由暴露於外源性或修飾性內源性觸發因素引起的 免疫激活事件引起。 炎症級聯反應可能是先天性和適 應性免疫紊亂的結果，並導致了真皮中炎症和免疫細 胞的募集[23]。 在這種情況下趨化因子信號傳導主要參 與調節免疫細胞遷移， 炎症遞質是負責 CU 皮損中白 細胞募集的主要物質之一。 目前還沒有評估和管理 CU 患者的生物標誌物， 最近的研究評估了實驗室標 記物在確定 CSU 成人患者疾病嚴重程度或預測疾病 進展方面的相關性[24]。CU 患者血液中的免疫遞質升高可能與疾病的嚴重程度和病程相關， 可以通過對具有 代表性和特徵明確的 CU 人群進行多中心研究來探索 其作為預測因子的價值。

3 自身抗體與自身免疫性甲狀腺疾病

在蕁麻疹發病機制的研究中， 能稱之為基石的是 自體血清皮膚反應。 自體血清皮膚試驗（ASST）陽性被 認為是「自體反應性」的標誌，但僅有約一半的慢性蕁 麻疹患者 ASST 評分陽性， 仍有相當多的患者沒有顯 示任何反應，儘管他們可能病情嚴重、病程很長。 最近 幾年自身免疫發病機制假說得到了新的、 間接的但強 有力的支持，在超過 50％的慢性蕁麻疹患者中檢測到 了循環自身反應性 CD4+T 細胞，這些細胞在 FcεRI 的 反應中增殖[25]。 越來越多的證據表明，Ⅰ型（針對自身抗原的IgE 自身抗體，例如甲狀腺過氧化物酶（TPO））和Ⅱ型（針 對 IgE 或 FcεRI 的 IgG 自身抗體） 自身免疫似乎與不 同的慢性蕁麻疹亞群相關。支持這一概念的論據是：① 鑑定具有低或高滴度的 IgE-抗-TPO 抗體（低 IgE-抗TPO 和高 IgE-抗-TPO）的兩個不同亞組；②IgE 自身 抗體與 ASST 反應沒有相關性；③IgG（非 IgE）自身抗 體與疾病活動/嚴重程度的相關性；④患者對奧馬珠單 抗（omalizumab）的反應時間不同[26]。 一項關於 CSU 與 甲狀腺自身免疫關聯性的薈萃分析證實， 蕁麻疹患者 甲 狀 腺 自 身 抗 體 陽 性 率 高 於 非 蕁 麻 疹 對 照 組 （OR6.55）[27]。 54％的慢性蕁麻疹患者中存在 IgE-抗TPO，IgE-抗-TPO 能夠激活自體過敏肥大細胞[28]。 IgG 抗甲狀腺抗體（AAbs）在 CSU 中不直接致病，而是代表 一個平行的自身免疫事件[29]。 最近，一些研究顯示 CU 患者的血液中具有高水平的 IgE AAbs， 如 IgE-抗TPO 和 IgE-抗-dsDNA[30-31]，這些 IgE 自身抗體被認為 與 CU 患者亞群的發病機制相關。 由 IgE 介導的變態 反應引起的急性蕁麻疹，IgE-抗-TPO-陽性患者中奧 馬珠單抗的臨床療效好，支持了包括 IgE-抗-TPO 在內 的 IgE-AAbs 可誘發 CU 的假說[32]。

參考文獻略。

來源：李 潔，李紅文，慢性蕁麻疹免疫學發病機制的研究進展[J],臨床皮膚科雜誌,2020,49(5). 

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