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■本報記者 胡珉琦
人造精子的相關進展既是不育症患者的福音，也有可能為基因詐騙做嫁衣裳。這也正應了這句話:科學技術始終是一把雙刃劍。技術如何發揮作用，在於人類如何使用它們。
在美國，不孕不育影響10%到15%的夫婦。而在英國，六分之一的夫婦有生育困難問題，其中，40%的「責任」在男方。三分之一的不孕夫婦經過一系列複雜檢查後仍然無法確定不孕的原因。
近日出版的Cell Report雜誌顯示，來自美國幹細胞生物學&再生醫學研究所和蒙大拿州立大學的科學家們成功地由人類皮膚製造出了精子前體細胞，這一技術的實現將使男性不育症的診斷和治療獲得新的辦法。
人造精子由來已久
關於人造精子的研究由來已久。早在2009年，Stem Cells and Development就曾刊文介紹了英國紐卡斯爾大學的科研人員首次用小鼠胚胎幹細胞造出精子。它們利用一種含有視黃酸等物質的培養介質，對含有X和Y兩種染色體的男性胚胎幹細胞進行培養，並促使其實現完全的減數分裂，最終培養出含有23條染色體的試管精子。
胚胎幹細胞（ES細胞）是一類具有自我複製能力的多潛能細胞，在一定條件下，它可以分化成多種功能細胞，醫學上稱為「萬用細胞」。這項研究的局限在於，造出人工精子的胚胎幹細胞本身取自於生命最初階段的胚胎。
而幹細胞生物學&再生醫學研究所和蒙大拿州立大學的這項研究的進展則體現在，它是通過誘導由不育男性皮膚細胞製備的具有胚胎幹細胞功能的誘導多能幹細胞（iPS細胞），產生精子前體細胞，並移植到小鼠睪丸，使其發育成精子。
不過，在研究人員看來，這項研究並不只是為了用人工精子達成生育的目的。他們發現，不孕不育的遺傳原因在男性中尤其普遍，最常見的原因是由於Y性染色體上關鍵基因的自然缺失。因此，他們希望為精子發育研究提供一個實驗模型，通過iPS細胞在培養基中形成精子前體細胞的過程，來理解發育早期使精子前體細胞和精子能夠產生的基本決策。這項研究就有在細胞水平上臨床治療的潛力，從根本上解決男性不育的問題。
人體ES細胞技術獲突破
用患者高度分化的體細胞移到去核卵母細胞中形成重組胚，形成囊胚後，從囊胚中分離內細胞團，內細胞團經過建系過程拿到穩定的ES細胞系，使之定向分化為所需的特定細胞類型，也被稱為治療性克隆。
在生物學上，高度分化的細胞可以逆轉成胚胎性的未分化性的細胞，也就是ES細胞，這是一個巨大的突破。ES幹細胞不但是研究人類發育、了解先天異常及單基因遺傳病發病機制的唯一模型細胞，還可通過定向分化誘導，具有再生各種組織器官的功能。
但是，中科院上海生科院生物化學與細胞生物學研究所研究員李勁松告訴《中國科學報》記者，體細胞逆轉成ES細胞在人類身上的成功率一直不高，因為從囊胚分離胚胎幹細胞建系效率不高，這是治療性克隆面臨的首要難題。該技術還涉及定向分化成某一特定的細胞、組織，這是第二個難題。此外，生成的器官或組織進行移植治療，也潛伏著危險，一些尚未分化成相應組織的剩餘胚胎幹細胞可能會失去控制，進行無序分化，引發惡性腫瘤。
「這幾項關鍵技術的突破依賴於科學對人類體內發育機制有足夠深入的了解，有了這個前提，人類才有可能在體外重複這些過程。」李勁松說，就現階段而言，科學研究的水平並沒有達到這個程度。
值得一提的是，去年美國俄勒岡健康科學大學的研究人員使用「體細胞克隆技術」，向女性提供的卵細胞內植入他人皮膚細胞的細胞核，首次成功製作了能夠分化成各種組織的ES細胞。
研究小組將122個卵細胞去除細胞核，植入了他人皮膚細胞的細胞核，結果有21個發育到了囊胚的階段。取該組織的一部分進行培養，然後其中共6個成為了ES細胞。促使ES細胞分化成心肌後，研究小組還確認了脈動。
「儘管治療性克隆真正應用於人體的疾病治療還有很長一段路要走，但可以預見的是，這項技術的革命性進展將加速出現。」李勁松表示。
iPS細胞使用須慎重
不過，對於這種治療性克隆技術，學界的爭議從來沒有停止過。反對者認為，進行胚胎幹細胞研究就必須破壞已經形成的胚胎，而胚胎是人尚未成形時生命的最初形式。
2006年，日本京都大學教授山中伸彌首次提出用iPS細胞代替ES細胞。這是一種利用病毒載體將四個轉錄因子的組合轉入分化的體細胞中，使其重編程而得到的細胞類型，它在形態、基因和蛋白表達、表觀遺傳修飾狀態、細胞倍增能力、類胚體和畸形瘤生成能力、分化能力等方面都與胚胎幹細胞相似。
iPS細胞一度受到熱捧。在李勁松看來，儘管它的轉化效率比ES細胞高，但重編程過程中細胞遺傳物質的穩定性會受到影響，致癌風險更高。
2009年，美國科學家發現了一種方法，可以將iPS細胞中因轉化需要而植入的基因在「完成任務」後被「掃地出門」，從而將潛在的危險因素清除掉，且保證已經形成的iPS細胞功能正常發揮。
但李勁松認為，致癌的風險並不是因為轉錄因子的存在本身所導致的，而是這些因子在參與重編程的過程中所產生的，而這種隱患並不會隨著因子的去除而消失。事實上，他認為可能需要更多的轉錄因子參與，從而維持重編程過程中細胞遺傳物質的穩定性。
因此，他傾向於認為ES細胞優於iPS細胞，對於iPS細胞的使用須更慎重。
潛在倫理問題
早在直接用小鼠的ES細胞培育出精子並使卵子受精的嘗試中，培育出的小老鼠在出生後幾個月全部死去。這也意味著ES細胞誘導分化獲得的細胞的功能和安全性並不穩定。儘管幹細胞生物學&再生醫學研究所和蒙大拿州立大學的這項研究培育出了人類精子細胞，但是iPS細胞分化過程的風險更高，人造精子的質量只有達到與正常產生的精子質量等同，才能被用來與卵子結合。
不過李勁松表示，人造精子技術的實現可以讓科學家獲得得到更多人造精子的機會，從而對大量人造精子進行分析，目前科學技術已經可以對單細胞精子進行測序，明確精子的質量。
而對於這項技術更大的質疑則來自於醫學倫理。英國法律禁止用實驗室製造出的精子或卵子進行不育症的治療，儘管這項技術對他們而言是一種「福音」。一個可怕的潛在風險是，理論上，任何一個男性的皮膚細胞都可以被輕易的獲得，一些別有用心的人就可能會從他們希望成為自己孩子父親的男性身上盜取基因樣本，一個男性可能在毫不知情的情況下成為世界上許多個孩子的父親，從皮膚細胞培育精子可能導致基因欺詐行為。
這也再次印證了一個觀點，科學技術始終是一把雙刃劍。技術如何發揮作用，在於人類如何使用它們。
《中國科學報》 (2014-05-23 第16版 探索)