人造血都存在30多年了,怎麼還總是鬧血荒?

2021-01-17 騰訊網

武漢解封可以算作是國內疫情暫時脫離緊急狀態的一個信號,方向燈由紅轉黃的當下,生活重新開啟,此前被鋪天蓋地的疫情所掩蓋的一些波瀾才重新浮上水面。

被疫情所擾亂的不只是隔離復工吃火鍋,對一部分特殊的人來說,更是繃緊了那一絲系命的紅色。

血。

回顧過去的十幾年,國內血荒屢次發生。有關獻血制度的爭議已經被反覆拿出來討論,今天我們想從不一樣的角度來聊一聊,用血難在哪、獻血之外有沒有其他的辦法解決血荒。

對普通人來說,可能很難理解血為什麼會不夠用。

讓我們先從血液的成分和功能說起吧。

血液的成分比較複雜,含有大量的蛋白質、激素、營養物質和代謝廢物。簡單來說,血液的功能可以分為以下幾個部分:

通過紅細胞和血紅蛋白實現的氧供給;

通過血小板和各種凝血因子實現的凝血功能;

通過免疫細胞和抗體實現的免疫功能;

通過循環整體實現的營養物質和代謝廢物交換。

以上成分的缺乏,在醫學實踐中就可能涉及血液和血液製品的使用。

臨床上其實極少使用全血。因為全血成分複雜,含有的抗原較多,而且血液離開循環之後,大多數有效成分會迅速失活。

從上個世紀六十年代,我國開始實行成分血輸血,這樣一方面有效成分濃度高、療效好、不良反應少;另一方面也可以一血多用,更經濟節約。

成分血大致包括紅細胞、血小板、血漿、冷沉澱凝血因子、粒細胞等幾類。在《臨床用血技術規範》中對不同成分血的適應證有比較明確的規定,總結成「缺啥補啥」倒也不無不可。而臨床上這樣的情況其實非常多。

外傷、各種原因導致的大出血、燒傷、先天性貧血/失血性疾病、腫瘤化療或骨髓移植造成的造血功能不全、抗生素無法應對的嚴重感染、中毒/溶血/自身抗體導致的血液置換、常規手術備血等等。

目前中國的臨床用血全部依賴無償獻血,可以說獻血率低是血荒的直接原因。不過我們也不能夠忽視血液和血液製品本身固有的問題。

血液和血液製品保質期短,最長的紅細胞也僅有42天,血小板則僅有5天;同時,血液製品的儲存、運輸條件也比較高,通常需要特殊的設備。

無法長期、大量、便捷地儲存血液和血液製品,偏遠地區和特殊時期用血將始終存在困難。

那麼我們有什麼血液的替代品可用嗎?

可以簡單替代血漿的成分其實我們都很熟悉,那就是生理鹽水。有研究顯示,就算人體內只存在1/3正常水平的血紅蛋白,也依舊可以維持生存,此時的關鍵是先補足血容量,保證血細胞在體內的分布,有必要的情景可以結合高壓氧治療。

常用的補液可以分為兩大類,晶體液和膠體液。除了生理鹽水之外,晶體液還包括林格氏液及葡萄糖生理鹽水;理論上更接近血液的膠體液則包括羥乙基澱粉、明膠、白蛋白等。二者在一般臨床情況下沒有明顯的差異,膠體液價格要貴得多。

當然,補液能做到的有限,在有需要的時候還是要直接使用血漿。在-18℃的條件下,冷凍血漿可以保存1年,白蛋白、凝血因子等應用較多的血漿主要成分也有基因重組產品面世。目前正在試驗中的是凍乾血漿。

或許是因為需求並不緊迫,現在還沒有真正意義上的「人造血漿」。這方面,紅細胞和血小板才真正面臨挑戰。

新鮮分離的紅細胞需要在6℃下保存,根據血液保存液的不同,有效期為21天或35天。如果添加甘油,在超低溫下可以保存10年。

科學家曾嘗試用造血幹細胞製造紅細胞。根據美國國防部門公布的數據,一根臍帶可以生產20個單位的紅細胞。

人造紅細胞主要考慮它的氧載體功能,目前有兩個主要的解決方向。一是基於全氟化碳的氧載體(PFBOC),一是基於血紅蛋白的氧載體(HBOC)。

全氟化碳化學性質穩定,可以溶解氧。溶解了氧氣的全氟化碳液體甚至能夠支持哺乳動物呼吸。全氟化碳不溶於水,因此一般是製成乳液,其中還會添加有機物和鹽等物質,以實現正常血液的部分生理功能。

從理論上來說,通過控制全氟化碳液滴的大小,這種人造血液甚至能夠達到紅細胞無法到達的缺血組織。

1989年,FDA曾經批准了一款由日本科學家開發的全氟化碳產品Fluosol。由於該產品乳液並不穩定,幾年後停產。此後也有通過卵磷脂進一步穩定的全氟化碳人造血,但是由於患者中風風險增加,臨床研究在三期中止。

至於HBOC,無細胞血紅蛋白是不能夠直接用於紅細胞的。血紅蛋白的氧結合能力過高,無法有效釋放氧氣,半衰期過短也限制了應用。;另一方面,血紅蛋白很容易由二聚體解離為單體,進而導致肝腎毒性,游離血紅蛋白還會結合一氧化氮引起血管收縮。

第二代HBOC產品嘗試利用化學手段交聯或聚合血紅蛋白,比如利用琥珀醯水楊酸交聯的HemAssist。但是這類產品依舊不能解決一氧化氮的過度結合,在遞送氧氣的能力上也不符合預期。

真正的紅細胞具有一些「效應分子」,例如2,3-二磷酸甘油酸,可以調節紅細胞結合氧的能力,使得它能夠在肺中結合氧氣,又在其他組織中釋放氧氣。單純的血紅蛋白顯然做不到這一點。

2008年JAMA雜誌刊登了一項薈萃分析,結果顯示這類HBOC會增加患者死亡,心臟病發作風險升高一倍。

第三代HBOC則嘗試把血紅蛋白和效應分子封裝在一起,高度模擬紅細胞的同時,外殼也能夠阻止結合一氧化氮。這類產品還可以以粉末方式儲存。幾年之內,我們應當能夠在臨床研究中見到它們。

一種第三代HBOC產品ErythroMer

血小板的保存條件比較苛刻,它需要保持持續震蕩,放置在20-24℃下,普通血袋只能保存24小時,專用血袋可以保存5天。

血小板比較脆弱,遇冷容易改變形態、影響功能,普遍認為常溫保存要比4℃冷藏效果更好。不過最近也有研究認為,冷藏的血小板凝血功能更強,此時保質期可以達到21天。

血小板也可以凍幹保存,關鍵在於重懸時是否能夠保持正常功能。目前已經有犬用的乾燥血小板獲批,人類臨床研究還在準備中。

完全人造的血小板則上個世紀末就有研究。研究者們曾嘗試合成類似脂質體的顆粒,以纖維蛋白原包裝,製成一種能夠粘合血小板的人造血小板。不過這種人造血小板的作用範圍不僅限於傷口附近,有造成血栓的風險。

新一代的人造血小板則在脂質體的基礎上添加裝飾肽,讓人造血小板僅黏附於傷口附近的活化血小板。也有靶向傷口附近特有的纖維蛋白聚合物的思路。

人造血小板的研發思路

完全人造的血液替代品不受限於獻血,可以大規模生產,合適的劑型也可以安全方便地長期儲存。但是在功能性之外,所有人工顆粒都存在免疫原性的問題。從既往研究來看,人造血液替代品的開發也算不上順利。

目前來看,還是無償獻血走一個。

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