可治療的代謝性病因應儘早考慮，及早發現和治療。
癲癇發作是一種嚴重且可能致殘的神經系統疾病，嚴重影響患者及其家庭的生存質量。但隨著檢測技術的逐步提高，越來越多的代謝性癲癇發作得到及時診治。
在今年的中華醫學會第二十五次全國兒科學術大會中，吉林大學第一醫院小兒神經科的梁建民主任向我們詳細講解了10種可治療的代謝性癲癇。
其中一些症候群是少見病、罕見病，還有的致病機制不明，有的亞型繁多，通過梁主任的分享相信會讓大家對代謝性癲癇有進一步的認識。
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PLP——維生素B6相關性癲癇
磷酸吡多醛（PLP）是維生素B6（VB6）的腦內活性形式，目前發現的PLP依賴的細胞活動有160多種，人類中有56-70種。主要是胺基酸、神經遞質、核酸、碳水化合物等。
VB6主要從飲食中攝取，在肝臟中經過PL激酶及PNP氧化酶作用而生成PLP，然後再經磷解作用而轉變為PL，進入循環系統中，運至有磷酸激酶的組織形成PLP。
PLP在胞內的調控和穩態十分複雜，包括多種酶和PLP穩定蛋白。
VB6相關性癲癇的核心機制，是VB6代謝通路相關蛋白編碼基因突變，間接地因其他代謝病產生毒性代謝物消耗破壞VB6/PLP。
其中包括：VB6依賴性癲癇（PDE）、VB6反應性癲癇（PRE）、VB6相關罕見單基因病。
（一）VB6依賴性癲癇（PDE）
其中由於AASADH缺陷導致的，有4個發病年齡段：新生兒期、2月齡期、嬰兒晚期、兒童期。而PLPHP缺陷的早產率高，發病早，GTCs≧50%，初生幾天常出現高甘氨酸/高乳酸，易誤診為線粒體腦病/甘氨酸腦病，MRI腦發育延遲。
臨床表現該病可能伴隨的症狀有：孤獨症、強迫症、認知缺陷、運動遲緩和肌張力減退的交叉組合，可能伴有多種代謝紊亂。發作類型國內報導為局灶性發作為主。腦電圖無特徵性。MRI無特異性，其中胼胝體發育不良、非特異性白質異常和腦積水多見。
診斷PDE的代謝物診斷標記物有：ɑ-AASA、PIP（哌啶酸）、PLP、6-oxo-PIP（6-氧哌啶酸鹽）和Δ2-P6C(哌啶-6-羧酸鹽），其中6-oxo-PIP和Δ2-P6C是穩定性代謝產物，在尿液中可保存4個月仍可檢測。
治療包括：癲癇持續狀態的治療和補充VB6
治療的注意事項包括：1）伴發熱性疾病時：VB6劑量增加1倍。2）葉酸反應性：在VB6無/部分有效時，加亞葉酸。3）VB6反應延遲，最遲達1.5月。4）早發異常反應：GABA最初短期升高，出現抑制性反應，繼續用藥很快消失。5）VB6副反應：短期運用可以恢復，建議維持期VB6
預後PDE的預後，嬰兒期常死於癲癇持續狀態。延誤治療會導致腦癱、視覺障礙、小頭、腦積水。單純VB6/PLP治療常有行為和語言問題，少數發作可以完全控制，並且發育正常。
目前治療建議：VB6（抗驚厥）+限制賴氨酸+補充精氨酸（改善發育）。
（二）VB6反應性癲癇（PRE）
臨床特徵：VB6單藥/AEDs添加VB6後控制發作，10%-30%嬰兒痙攣症大劑量VB6有效。
治療窗口：VB6多僅在嬰兒痙攣階段有效，演化為局灶性癲癇/LGS後療效減低。
致病基因：未確定。
日本推薦：所有嬰兒痙攣首選大劑量VB6，最少10d。
（三）PLP反應性癲癇腦病——PNPO基因突變
該病早產率高，Apgar評分低，多出生後數小時-3d出現新生兒驚厥，智力運動發育落後，肌張力低，ALP可升高≧2-3倍（機制不明），EEG可痙攣發作-高度失率。
治療是補充PLP，多數有效，少數PLP可惡化病情（機制不明），一般需終身補充。
（四）Mabry症候群
該病表現為高磷酸酯酶症+智力障礙症候群，是少見的常隱遺傳病，表現為特殊面容及體徵：眼距寬、鼻子短、上唇外翹、末節指趾發育不良/短小。癲癇是最常見症狀（少數無），也可表現為中-重度智力運動發育落後，伴/不伴系列先天性畸形，血清ALP升高。
致病相關基因：糖基磷脂醯肌醇（GPI）錨定蛋白相關基因突變，全球僅報導20例。
治療是補充VB6。
（五）低磷酸醯酶症（HPP)
該病主要表現為ALP極低+癲癇發作，是遺傳性罕見骨礦物質代謝病，是由於編碼組織非特異性同工酶（TNSALP）的ALPL基因LOF突變，導致ALP活性降低，PLP去磷酸化障礙，無法轉運至神經元內，導致抽搐發作。
有6種臨床類型，其中圍產期嚴重/致死型，可以出現VB6依賴性驚厥發作，未經治療會早期死亡。ALP降低涉及許多疾病的鑑別，ALPL突變並非都可診斷為HPP，其緊密依賴表型。
治療主要涉及抗驚厥治療，皮下注射重組ALP酶，補充VB6，AEDs治療。
（六）脯氨酸代謝病
該病包括6種酶和6種代謝病，此次重點關注高脯氨酸血症II型（HPII型），是ALDH4A1編碼的線粒體酶PSCDh缺陷，由於PSC向穀氨酸代謝受阻。
該病發病率為1/70萬，臨床表現為癲癇發作，檢測發現尿P5C陽性+高脯氨酸血症，部分也會表現為高鳥氨酸血症。臨床易累及神經系統，導致生長發育障礙，精神障礙，腦病。
治療上應控制癲癇發作，VB6治療有效。
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葡萄糖轉運蛋白1缺乏症候群（GLUT1DS)
該病腦功能穩定，不是進行性神經退行性疾病，是常染色體顯性遺傳疾病，編碼GLUT1的SLC2A1基因突變引起。
臨床特徵嬰兒期多癲癇起病，兒童期多共濟失調起病。36%為複雜型，癲癇的發病率為44%-90%，癲癇可能是唯一表現，也是兒童期的主要表現。青少年期患者部分出現運動障礙，可以伴隨出現溶血性貧血。
診斷腦電圖沒有特異性，可作為初篩試驗，口服葡萄糖後30min內腦電圖改善，可維持180min。診斷主要依據腦脊液葡萄糖
治療生酮飲食，治療數天內症狀改善，停止生酮飲食後短期內復發。還有基因治療，AAV9-glut1基因導入神經元也在動物試驗中獲得了成功。
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發育遲緩、癲癇和新生兒糖尿病症候群（DEND症候群）
該病屬於罕見的永久性新生兒糖尿病症候群，表現為發育遲緩+癲癇+新生兒糖尿病，在出生6月內發生嚴重高血糖，癲癇發作在1歲內多見，致病基因是編碼K+-ATP通道的KCNJ11（多見）或ABCC8基因（較少）。
診斷主要依賴臨床表現+實驗室檢測+基因檢測。
治療藥物包括：磺脲類，關閉K+-ATP通道，恢復胰島素分泌；AEDs治療。
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高胰島素血症和高氨血症症候群（HI/HA）
該病發病是由於GLUD1突變，其可編碼穀氨酸脫氫酶（GDH），肝腎/胰腺β細胞/腦表達。該症候群主要表現為反覆空腹或高蛋白飲食低血糖，高氨血症，絕大多數血氨升高3-5倍。癲癇發作，發育遲緩。
治療上包括飲食治療：多次餵養，足夠碳水化合物+限制蛋白質；K+-ATP通道開放劑：二氮嗪，3mg/kg；降氨治療；AEDs治療。
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肌酸缺乏症候群（CDS）
該病由於肌酸合成或轉運障礙，肌酸轉運蛋白缺乏（CRTR），是一組影響肌酸合成和轉運的先天性遺傳代謝性疾病，其生化特點為腦肌酸缺乏，故也稱大腦CDS。
患者發育遲滯的輕重程度不同，故表現也不同，而運動發育障礙多為錐體外系的表現。臨床上常根據基因缺陷的類型將CDS分為3類。
口服肌酸替代治療可有效補充腦肌酸，可有效改善癲癇發作及椎體外系的運動障礙表現。
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絲氨酸缺乏症
該病檢測腦脊液中的L-絲氨酸為首選方法，基因檢測包括：3-PGDH、SLC1A4等。治療是補充L-絲氨酸（200-600mg/kg·d）和甘氨酸（200-300mg/kg·d）。
預後：癲癇發作減輕或消失，髓鞘形成、痙攣、進食和行為改善，但精神運動發育很少改善。
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四氫生物蝶呤缺乏症（BH4D）
BH4D又稱異型苯丙酮尿症（PKU），常染色體隱性遺傳病，四氫生物蝶呤（BH4）缺乏導致腦內神經遞質（DA、5-HT）合成障礙，導致嚴重的神經系統損傷。BH4合成/代謝途徑某種酶先天性缺陷，高苯丙氨酸血症（HPA），根據各種酶缺乏的不同有各種不同類型。
治療上主要有低苯丙氨酸飲食治療，BH4補充，補充神經遞質前質。
預後：5月齡前早期治療可改善長期神經發育結局，未治療可導致發育延遲、異常運動、癲癇發作、過早死亡。
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腦葉酸缺乏症
葉酸是機體細胞生長和繁殖必需物質，5-甲基四氫葉酸（5-MTHF）是在血液和腦脊液中的主要形式。S-腺苷-甲硫氨酸（SAM），參與細胞所需的100多種甲基化反應。
該病臨床表現為嬰幼兒和兒童期頑固性癲癇，發育遲緩/倒退，運動障礙和ASD表現。部分患兒伴視力、聽力損害，青春期精神分裂症。
腦脊液中5-MTHF低是主要的診斷依據。
治療：亞葉酸（5-MTHF）治療，不建議使用葉酸治療，葉酸和5-MTHF競爭葉酸受體會導致症狀加重。
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生物素酶缺乏症（BTD）
生物素/生物素酶，參與多種支鏈胺基酸分解代謝、糖異生和脂肪酸合成。我國該病的皮膚溼疹/脫髮/反覆真菌感染少見。
整體多於3月齡起病（至少≧12d），70%出現癲癇，驚厥首發多見，多因疾病/發熱/禁食誘發，少數部分性/完全性BTD可直到青春期無任何症狀。BTD臨床表現複雜多樣，包括神經系統、呼吸系統、皮膚表現，免疫缺陷，反覆嚴重感染。其中神經和皮膚損害突出。
治療主要是補充生物素，避免使用生雞蛋（含抗生物素蛋白），多數BTD患兒均需終身服用生物素，包括無症狀者。
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非酮症高氨酸血症
該病又稱甘氨酸腦病。臨床有多種分型，伴有不同程度的神經發育遲緩，肌張力低下和癲癇發作。
診斷主要依據腦脊液和血漿中甘氨酸升高，腦脊液/血漿甘氨酸比值升高，MRS可識別甘氨酸信號，肝臟穿刺檢查甘氨酸裂解酶系統活性/基因檢測進一步確診。
治療上苯甲酸鹽可與甘氨酸結合形成馬尿酸鹽從尿排出，降低血甘氨酸。NMDAR阻滯劑：右美沙芬；AEDs治療；檢測及補充肉鹼。
最後梁主任總結到隨著研究的深入可治療的遺傳代謝性癲癇譜會不斷擴大。臨床上遇到偏離「良性」演變規律或AEDs治療反應不佳時需要尋找代謝性病因。可治療的代謝性病因應儘早考慮，及早發現和治療，有時可能完全抑制和逆轉癲癇發作，獲得滿意的神經發育結局。
本文首發：醫學界兒科頻道
報導專家：吉林大學第一醫院小兒神經科 梁建民主任
本文整理：醫學界NCCPS 2020報導組-毛慄子
責任編輯：李小榮