Cell Rep:科學家發現新藥物可靶向治療PTEN缺失的惡性腫瘤

2020-11-25 生物谷


2017年3月9日訊 /生物谷BIOON/ --本文亮點：

S6K1抑制劑AD80對PTEN缺失的癌細胞有選擇性細胞毒性作用

S6K1抑制劑LY-2779964能夠誘導S6K1磷酸化並促進信號恢復

AD80能夠避免S6K1的啟動並同時靶向TAM酪氨酸激酶

LY-2779964聯合TAM抑制劑BMS-777607對缺失PTEN的細胞有細胞毒性作用



近日，來自美國辛辛那提大學的研究人員在國際學術期刊Cell Reports上發表了一項最新研究進展，他們發現一種靶向S6K1的新型抑制劑分子能夠對PTEN缺失癌細胞發揮特異性的細胞毒性作用。該研究為這類癌症治療找到了新的潛在藥物。

因基因突變，表觀遺傳沉默或者非編碼RNA調節等原因導致PTEN失活是膠質母細胞瘤和T細胞急性淋巴細胞白血病中一個比較常見的事件。而PTEN缺失會導致激酶S6K1發生高度激活進而通過一系列機制促進蛋白質合成。

研究表明通過遺傳學方法使S6K1失活可以誘導PTEN缺失細胞發生細胞凋亡。研究人員分析了S6K1抑制劑對PTEN缺失的T細胞白血病和膠質母細胞瘤的潛在治療作用。結果表明單獨使用S6K1抑制劑LY-2779964並沒有表現出很好的效果，而另一種靶向S6K1的抑制劑AD80卻能夠選擇性誘導PTEN缺失細胞產生細胞毒性。

體內實驗表明，AD80能夠挽救大約50%移植了PTEN缺失白血病細胞的小鼠模型。而受到LY-2779964這種抑制劑的治療後仍然存活下來的細胞卻因為mTOR與S6K1的結合增強，表現出抑制劑誘導的S6K1磷酸化，導致S6K1信號途徑出現快速恢復。相比之下，AD80能夠避免S6K1的磷酸化以及與mTOR的相互作用，導致對S6K1信號途徑和蛋白質合成過程的持續抑制。

激酶組分析表明AD80能夠同時抑制S6K1和TAM家族酪氨酸激酶AXL。利用BMS-777607這種分子或基因敲低方法抑制TAM的活性能夠增強LY-2779964這種抑制劑對PTEN缺失膠質母細胞瘤細胞的細胞毒性作用。

這些結果表明聯合靶向S6K1和TAM是治療PTEN缺失的惡性腫瘤的一種潛在方法，該研究為PTEN缺失的惡性腫瘤治療提供了新的方向。（生物谷Bioon.com）

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原始出處：

Hongqi Liu，Pharmacologic Targeting of S6K1 in PTEN-Deficient Neoplasia，Volume 18, Issue 9, p2088–2095, Cell Reports.

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