迄今「最大」的合成有機分子籠

2021-01-15 X-MOL資訊


在自然界中，大體積中空分子有著重要的生物學功能，例如包括籠形結構蛋白質外殼的鐵蛋白（ferritin），介導新合成蛋白質運輸的外殼蛋白複合物II（COPII），還有內裝遺傳物質的病毒衣殼。更有意思的是，在自然界中這些精巧的大分子一般都是通過自下而上的自組裝過程精確、高效地合成的，而科學家想要人工模擬這種合成過程卻困難重重。大型中空有機分子合成過程中，亞基往往自組裝成較小的結構，這意味著通常需要費時費力的模板輔助合成策略來避免這種情況。近年來，科學家一直在探索構建各種基於卟啉的大分子結構（如樹枝狀分子、2D納米環、2D/3D框架），其中3D籠狀結構具有多卟啉單元包圍的內部空隙，已廣泛應用於光捕獲、客體封裝、類酶催化、離子運輸等領域。迄今為止，絕大多數含有3個以上卟啉單元的3D籠狀結構是利用非共價相互作用而合成的，相比之下，共價連接的3D多卟啉分子籠的合成研究相對較少，通常要涉及繁瑣的合成路線和模板輔助策略，應用範圍受限。此外，利用一鍋法來合成有機分子籠也是一個不錯的選擇，其中一種策略是利用動態共價化學（dynamic covalent chemistry，DCC），即採用[2n+3n]的單組分或多組分方法。然而，該方法通常會形成小型籠（腔體直徑< 2 nm），目前唯一成功的例子便是Mastalerz等人合成的[8+12]硼酸酯分子籠（直徑約3 nm，Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 1516–1520）。2015年，Iwasawa等人基於二硼酸可逆三聚的單組分方法成功地合成了硼氧烷分子籠（直徑為2.5 nm，n = 12，J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 7015–7018），但是該方法並不能合成更大的分子籠（n = 30）。也就是說，以更高階的[2n+3n]方法（n> 4）或單組分方法（n> 20）來合成更大尺寸（> 3.1 nm）的有機分子籠仍是沒有完成的挑戰。

2015年，韓國基礎科學研究所（IBS）的Kimoon Kim教授課題組報導了卟啉分子盒（PBs），由六個卟啉單元（P）和八個三胺連接基團（L）組成（即P6L8），具有菱形八面體的幾何形狀（Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 13241–13244）。在此基礎上，該課題組設想能否利用[2n+4n] DCC方法來製備基於卟啉的巨型有機分子籠？近日，他們和同在IBS的Mu-Hyun Baik教授課題組合作，發展了一種無模板的一鍋法策略，成功構建了迄今為止最大的純有機合成分子籠P12L24（圖1），該分子籠由12個方形卟啉單元（P）和24個彎曲連接基團（L）構建而成。單晶X-射線分析顯示P12L24是一個外部直徑約為5.3 nm的立方八面體結構，內腔直徑約為4.3 nm。這一巨型有機分子籠結構類似COPII蛋白，可以作為COPII蛋白的結構模型。此外，該團隊還展示了該巨型有機分子籠的應用，不但可以催化二羥基萘衍生物的光氧化反應，還可在溶液中將線性客體分子插入Zn金屬化的分子籠中。相關成果發表在Chem 上。

圖1. 卟啉分子籠P12L24的設計與合成。圖片來源：Chem在1,2-二氯苯（o-DCB）中，作者將正方形的四（4-氨基苯基）卟啉（1）和彎曲2-羥基-5-辛氧基-1,3-苯二甲醛（2a，2 equiv）的混合物於室溫下攪拌3天，以17％的收率得到晶型產物P12L24（3a）。然而，由於3a的溶解性較差，因此無法通過液態NMR來表徵。為此，作者合成了一個帶有長支鏈烷基鏈的分子籠3b（圖1）。如圖2A所示，3b的1H NMR譜相對簡單，反映了其高度對稱的結構，同時還證實了其兩個連接基團上沒有任何游離醛基。此外，3b的FTIR光譜在1625 cm-1和1579 cm-1處有很強的吸收，這對應於C=N的伸縮。DOSY NMR光譜顯示3b的所有信號在25 ℃的CDCl3中均具有相同的擴散係數（圖2B），進一步證實了溶液中存在單一物種。

圖2. 分子籠3b的NMR表徵。圖片來源：Chem接下來，作者對3a進行了晶體結構表徵（圖3）。3a顯示為截角立方八面體（truncated cuboctahedron）結構，外徑為5.3 nm，算上烷基鏈的話最大值為7.0 nm，最小內徑約為4.3 nm，這是迄今為止報導中最大的純有機分子籠。該結構很容易讓人聯想到同為立方八面體結構的COPII蛋白。

由於3a幾乎不溶於普通溶劑，但在溶劑存在下仍能保持其構型，因此作者決定在多相中研究其光催化性能。在λ> 420 nm的光照下，他們研究了三種非均相催化劑（3a、單體卟啉PM以及卟啉盒PB-1）對1,5-二羥基萘（DHN）光氧化反應的催化效果（圖4），結果顯示三種催化劑均在~420 nm處觀察到吸光度的增加，這表明生成了氧化產物胡桃醌（juglone），其中3a的光催化性能最高。當使用體積較大的底物（4-（叔丁基）苯基和4-（戊氧基）聯苯取代的DHN，即DHN-b和DHN-c）時，3a的光催化性能要明顯高於PB-1（圖4B、4C）。另外，作者還研究了研磨後的3a晶體對其光催化性能的影響，結果顯示並沒有顯著的差異，這意味著與有機分子籠的內部空腔相比，晶體的外表面在催化反應中並沒有起到關鍵作用，這歸因於3a的較大空隙和通道，從而增強了體積較大的底物和產物的擴散。值得一提的是，3a催化DHN的光氧化反應僅在可見光的激發下才能觀察到。

圖4. 3a催化DHN衍生物的光氧化反應。圖片來源：Chem為了進一步驗證這種巨型有機分子籠內部空腔的大小，並探究溶液狀態下對客體封裝，作者插入了一個以吡啶為末端的連接分子。該分子能與Zn金屬化的分子籠Zn-3b兩端的卟啉鋅（II）單元配位（圖5A）。首先，他們對3b的卟啉單元進行Zn2+金屬化，並通過MALDI-TOF、UV光譜和1H NMR對其進行表徵（圖5B）。對於連接分子插入實驗，應原位製備Zn-3b，然後用連接分子溶液在C2D2Cl4中進行系統滴定，NMR研究表明長度約為3.9 nm的線性連接分子（4）能夠插入並精確定位在Zn-3b中。1H NMR等表徵結果表明，4和Zn-3b （1：1）的混合物形成了4⊂Zn-3b，4被成功地封裝在Zn-3b的內腔中。


本文作者從剛性方形卟啉單體和合適的連接基團出發，一鍋法成功地合成了迄今為止報導的最大純有機合成分子籠P12L24（3a和3b）。由於其較大的空隙有利於底物的運輸，因此3a有效地催化了1,5-二羥基萘衍生物的光氧化反應。此外，金屬化的Zn-3b能有效地封裝客體分子。當然，這種巨型分子籠的意義並不止於「大」，除了催化及客體封裝之外，如果未來能解決水溶性的問題，那麼它們就可能用於蛋白質、多肽等大型客體分子的封裝、存儲和運輸，這在藥物遞送領域很有前景。此外，基於卟啉基團的光物理性質，這種巨型分子籠還有可能在光捕獲、能量轉換、電子轉移等方向有用武之地。Gigantic Porphyrinic CagesJaehyoung Koo, Ikjin Kim, Younghoon Kim, Dasol Cho, In-Chul Hwang, Rahul Dev Mukhopadhyay, Hayoung Song, Young Ho Ko, Avinash Dhamija, Hochan Lee, Wooseup Hwang, Seungha Kim, Mu-Hyun Baik, Kimoon KimChem, 2020, DOI: 10.1016/j.chempr.2020.10.002

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