很多自身炎症性疾病是一類單基因的遺傳病，通常講來就是周期性、反覆性的發燒伴隨皮疹、關節炎等症狀。之前一般認為是感染引起的，很少與遺傳病聯繫起來，所以在治療上以廣譜性抗生素類藥物為主，但是實際上並沒有效果。
浙江大學生命科學研究院研究員周青實驗室經過與醫院合力攻關，首次發現人類受體相互作用蛋白RIPK1變異可以導致自身炎症性疾病。這項研究成果於12月12日（北京時間）被國際頂級期刊《自然》在線刊登。
前段時間，復旦大學附屬兒科醫院主任王曉川接診了一名患兒，王曉川判斷，孩子很有可能患有自身炎症性疾病，很可能發生了一個尚未被發現和闡明的新基因突變。於是，王曉川把這個患兒的基因組數據交給了周青團隊重新解析。
周青團隊通過生物信息學分析後，很快發現患兒的RIPK1基因存在單鹼基突變，導致其編碼的RIPK1蛋白在蛋白酶Caspase-8的切割位點發生胺基酸變化，影響其被Caspase-8的正常切割。RIPK1是受體相互作用蛋白（RIP）激酶家族的一員，參與了決定細胞「生死存亡」的多種重要信號通路，其激酶活性在RIPK1依賴的細胞凋亡和細胞程序性壞死進程中發揮重要的調節作用。
正常人全長和切割的RIPK1並存，所以並不會發生健康問題。而在RIPK1發生突變的病人體內，全長的RIPK1蛋白比例提高，切割的RIPK1減少了。為什麼會發生這種變化呢？在對致病機制的研究中，課題組發現患者體內的RIPK1蛋白在這個位點發生了胺基酸突變，使得原本應該被切割的它「毫髮無損」，仍然處於全長蛋白狀態，就像做了個整容術，「切割機」認不出來也就無從下手了。
「這種新型自身炎性疾病的發病機制是一個惡性循環。」周青說，由於發生基因突變導致RIPK1蛋白無法被蛋白酶精準定位切割，這樣一來，它就持續處於激活的狀態，導致更多細胞的凋亡和壞死，而細胞的凋亡與壞死可激活炎症因子的釋放，增加的炎症因子又進一步促進了細胞的死亡。
周青還收到了來自加拿大的一個患有相似疾病表型家系的數據：35歲的媽媽和她的三個兒子，患有不明原因的反覆發燒，伴有淋巴結腫大、肝脾腫大等。而他們全外顯子測序數據的分析結果顯示，該家系的RIPK1基因也攜帶有相同位點的突變。同時，課題組在研究中還意外地發現病人皮膚成纖維細胞對於不同種類的細胞死亡都有較高程度的抵抗反應。研究進一步發現，皮膚成纖維細胞內，RIPK1、TNFR1等蛋白表達水平明顯下調，細胞內的還原性穀胱甘肽（GSH）含量高，活性氧（ROS）含量低，這些變化部分解釋了細胞對不同死亡形式的抵抗。這一現象提示病人成纖維細胞為應對RIPK1變異導致的對多種刺激的高敏感性發展出多種補償機制來維持機體穩態。
在這項研究中，科研人員表發現炎症因子IL-6在病人體內大量表達及其引發機制，建議在臨床中使用針對IL-6受體的抑制劑。於是王曉川對患兒使用了IL-6受體抑制劑，很快，患兒的症狀得到明顯好轉。「正是因為對疾病機理有了深度研究，才可以更加精準地用藥。」
《科技金融時報》2019年12月17日02版