Cell:揭秘機體細胞對壓力產生反應的分子機制!

2020-11-25 生物谷

2020年5月7日 訊 /生物谷BIOON/ --細胞經常會暴露在可能危及生命的壓力環境中，比如高溫或毒素，幸運的是，我們機體的細胞是一種擁有強大反應程序的壓力管理「大師」，其會停止生長並產生壓力保護性因子，同時還會形成壓力顆粒等大型結構。近日，一項刊登在國際雜誌Cell上的研究報告中，來自德勒斯登工業大學等機構的科學家們通過研究揭示了 這些神秘結構是如何裝配和溶解的，以及其是如何被轉變成為在諸如肌萎縮側索硬化症（ALS）等神經變性疾病中觀察到的病理學狀態的。

圖片來源：BIOTEC

ALS是一種迄今為止無法治癒的中樞神經系統疾病，患者機體中的運動神經元（負責肌肉活動的神經細胞）會逐漸發生死亡，壓力顆粒在其中扮演著什麼樣的關鍵角色呢？研究者表示，壓力顆粒能在細胞質中形成，並通過大量大分子部件進行裝配，比如信使RNAs或RNA結合蛋白等，當壓力減退時壓力顆粒通常會發生分解，這也是一個由壓力顆粒動態特性所推動的過程；ALS發生的標誌就是非動態、持續形式的壓力顆粒的存在。

研究者Titus Franzmann博士解釋道，ALS患者通常會遭受肌無力和癱瘓等，而含有壓力顆粒的運動神經元會緩慢退化，並誘發運動功能的進行性缺失，因此我們就需要深入理解壓力顆粒的複雜生物學特性，從而幫助涉及並開發出治療性策略來中和ALS所產生的損傷性效應，但機體細胞的複雜環境或許就阻礙了科學家們研究的步伐。

為了能夠系統性地測試研究者關於壓力顆粒裝配和誘發分子改變的病理學特徵等假設，研究人員利用攜帶純化組分的體外系統設計出了一種受控的環境，這就能夠幫助他們在檢測管中再現壓力顆粒的產生過程，研究者觀察到，壓力顆粒能夠逐步組裝，並展現出其動力學背後的關鍵因子特徵。Jordina Guillén-Boixet博士表示，壓力顆粒擁有一種複雜的結構，儘管如此，其形成仍然主要依賴於名為G3BP的RNA結合蛋白的行為，G3BP蛋白會經歷一種關鍵性的結構改變，即在非壓力狀況下，G3BP會採用一種並不會允許壓力顆粒裝配的壓縮狀態，但當處於壓力狀態下時，RNA分子與G3BP結合後就會促進多種相互作用，進而促進動態化壓力顆粒的裝配，壓力顆粒從動態化向非動態化狀態的轉變或許是由壓力延長所引起的，這種轉變會誘發運動神經元的死亡，這也就是研究者在ALS患者機體中觀察到的病理學表現。

最後研究者Simon Alberti表示，後期我們還有許多問題需要解決，目前我們正在進一步進行檢測，本文研究結果對於後期開發新型診斷和治療性措施都至關重要，我們希望後期能夠開發出治療諸如ALS等神經變性疾病的新型靶向性療法。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Jordina Guillén-Boixet, Andrii Kopach, Alex S. Holehouse, et al. RNA-Induced Conformational Switching and Clustering of G3BP Drive Stress Granule Assembly by Condensation, Cell (2020). doi:10.1016/j.cell.2020.03.049

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