糾正人類胚胎中的致病突變具有減輕遺傳疾病負擔，並改善對具有致病突變的夫婦進行替代胚胎選擇的潛力。
2020年10月29日，美國紐約哥倫比亞大學Dieter Egli團隊在Cell 在線發表題為「Allele-Specific Chromosome Removal after Cas9 Cleavage in Human Embryos」的研究論文，該研究評估了在EYS位點的父系染色體（該染色體攜帶移碼突變導致失明）上引入Cas9誘導的雙鏈斷裂（DSB）的修復結果。
該研究顯示最常見的修復結果是微同源介導的末端連接，這發生在合子的第一個細胞周期中，導致胚胎的閱讀框非鑲嵌式恢復。值得注意的是，大約一半的斷裂仍未修復，導致無法檢測到父本等位基因，並且在有絲分裂後，失去了一個或兩個染色體臂。相應地，Cas9脫靶切割由於兩個等位基因的切割而導致染色體損失和半純合插入缺失。這些結果證明了操縱染色體成分的能力，並揭示了人類胚胎突變校正的重大挑戰。
2020年10月7日下午，諾貝爾獎化學獎授予了基因編輯領域的兩位先驅。加州大學伯克利分校教授詹妮弗·杜德納（Jennifer Doudna）和德國馬普感染生物學研究所教授埃馬紐爾·夏彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）獲得2020諾貝爾化學獎，獲獎理由是 「發明了一種基因組編輯的方法」。
杜德納是基因組編輯技術變革的先驅。2015年將盡的時候，她撰文回顧了飛速發展的CRISPR–Cas9如何猝不及防地將她捲入一場倫理學風暴。在許多個不眠之夜後，她決定走出舒適的純科學研究，步入公開場合引導人們深思技術帶來的倫理和社會後果。然而，正如她所擔憂的，基因編輯嬰兒於2018年年底誕生了。
雙鏈斷裂（DSB）刺激同源DNA片段之間的重組。有針對性地引入DSB，然後進行重組，可以對模型生物和細胞系中的基因組進行精確修飾，並且可能對糾正人類生殖細胞中引起疾病的突變有用。DSB發生在減數分裂期間，並且通過同源染色體之間的重組而修復，從而確保了後代的基因組傳遞和遺傳多樣性。同源物之間的重組被認為在有絲分裂細胞中很少見，但最近被認為在受精卵中是有效的：在父系染色體上致病突變位點的DSB導致該突變的丟失，因此，植入前的胚胎僅攜帶母體野生型等位基因。
推測消除是通過使用母體基因組作為修復模板而發生的，從而導致看起來像是對父系染色體上的病原性突變的有效校正，而沒有鑲嵌現象。這與以前的研究中經常發生的鑲嵌現象相反，在先前的研究中，同一胚胎的不同細胞攜帶著各種已編輯和未編輯的等位基因。
文章示意圖（圖源自Cell ）
如果證實，利用同源重組通過缺乏嵌合體進行病原突變的校正，將比其他方法具有主要優勢，因為它不需要引入外源核酸，並且僅限於人類中已經存在的等位基因。然而，已經提出了對結果的替代解釋，包括通過缺失，染色體丟失或易位導致的父本等位基因的丟失。因此，關於DSB在人類胚胎中的結果，仍然存在許多問題。
該研究評估了在EYS位點的父系染色體（該染色體攜帶移碼突變導致失明）上引入Cas9誘導的雙鏈斷裂（DSB）的修復結果。該研究顯示最常見的修復結果是微同源介導的末端連接，這發生在合子的第一個細胞周期中，導致胚胎的閱讀框非鑲嵌式恢復。
值得注意的是，大約一半的斷裂仍未修復，導致無法檢測到父本等位基因，並且在有絲分裂後，失去了一個或兩個染色體臂。相應地，Cas9脫靶切割由於兩個等位基因的切割而導致染色體損失和半純合插入缺失。這些結果證明了操縱染色體成分的能力，並揭示了人類胚胎突變校正的重大挑戰。
論文連結：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.10.025
來源：iNature