基因編輯可能導致人類胚胎染色體嚴重混亂—新聞—科學網

2020-11-23 科學網

 

對人類胚胎進行基因編輯一直是一件飽受爭議的事情。圖片來源：Pascal Goetgheluck/Science Photo LibraryEditing of human embryos is controversial.

近日，科學家進行了一系列使用CRISPR-Cas9編輯人胚胎基因組的實驗。結果揭示，該過程可能對靶位點或其附近的基因組造成不必要的巨大變化。

這三項獨立研究均已發表在預印本伺服器bioRxiv上，並揭示了CRISPR–Cas9基因編輯的新風險。既往研究表明，CRISPR–Cas9引起的脫靶突變常常發生在距離靶點很遠的位置。但最近的研究發現，不僅僅是目標位點的遠處，CRISPR–Cas9也會在目標位點附近引入不必要的突變，這是傳統方法所不能檢測到的。

澳大利亞國立大學遺傳學家Gaétan Burgio表示，這些靶向效應更重要、更難以消除。

編輯人類胚胎來預防遺傳病的安全爭論一直在持續，因為這樣做會對基因組造成永久、可遺傳的改變。「如果把以生殖為目的的人類胚胎基因編輯活動比作是太空飛行，那麼最新的研究相當於把發射臺上未起飛的火箭給炸了。」美國加州大學伯克利分校研究基因編輯的Fyodor Urnov說。

2015年，研究人員在實驗室首次使用CRISPR編輯人類胚胎。從那時起，世界各地的研究團隊開始嘗試這個過程，目的是對基因進行精確的編輯。但這樣的研究仍然很少，而且通常受到嚴格的監管。

CRISPR-Cas9基因編輯的關鍵是細胞主動修復被切割的DNA。「這些最新研究告訴我們，人們對這個過程的了解遠遠不夠。」英國紐卡斯爾大學生殖生物學家Mary Herbert說，用Cas9酶攻擊DNA之前，我們需要充分了解細胞裡究竟會發生什麼。

英國弗朗西斯·克裡克研究所發育生物學家Kathy Niakan團隊於6月5日在bioRxiv發布了第一篇論文。在這項研究中，研究人員使用CRISPR-Cas9在POU5F1基因中引入突變，該基因對胚胎發育很重要。在18個被編輯的胚胎中，約22%被檢出在POU5F1周圍發生大量突變，包括DNA的重排和數千個鹼基的缺失。這遠遠超出了研究人員的預期。

另一篇研究由美國哥倫比亞大學幹細胞生物學家Dieter Egli實驗室完成，他們試圖使用CRISPR-Cas9糾正EYS2基因的突變，這種突變會導致失明。基因編輯後，大約一半的胚胎丟失了大量的染色體片段，有時甚至是EYS基因所在的整個染色體。

第三篇研究是美國俄勒岡健康與科學大學生殖生物學家Shoukhrat Mitalipov課題組負責。他們研究了帶有引發心臟疾病突變的胚胎，也發現CRISPR-Cas9編輯會影響目標位點所在的染色體。

這些意想不到的後果是DNA修復機制帶來的。CRISPR-Cas9通過一小段 RNA將Cas9酶定位到目標位點，隨後Cas9切斷兩條DNA鏈，最後細胞會修復這個雙鏈缺口。

基因編輯是在修復過程中發生的。通常情況下，細胞會用一種容易出錯的機制來修復缺口，結果是少量鹼基的插入或刪除。如果人為地給細胞提供DNA模板，細胞有時會用這個模板來修補缺口，從而引入新的DNA序列。但是，DNA雙鏈斷裂還會導致DNA序列的混亂或染色體的缺失。

既往研究已表明，在小鼠胚胎或人類細胞中使用CRISPR編輯會造成不必要的巨大影響。但是，Urnov表示，在人類胚胎中完成這項工作也很重要，因為不同的細胞類型可能對基因編輯做出不同的反應。

之前的研究通常只關注單個或幾個鹼基的突變，從而遺漏了這種大規模的染色體變異。最新的三項研究專門尋找這些目標位點附近的大規模突變，Urnov認為，科學界應更加認真地對待這一問題，而不是心存僥倖。

三項研究提出了不同的機制以解釋觀察到的現象。Egli和Niakan的團隊將胚胎中觀察到的大部分變化歸因於大量的缺失和重排。Mitalipov團隊認為，他們發現的變異中有40%由基因轉換引起。

相關論文信息：

https://doi.org/0.1101/2020.06.05.135913

https://doi.org/10.1101/2020.06.17.149237

https://doi.org/10.1101/2020.06.19.162214

 

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