免疫治療成功率幾何?

突變負荷與黑色素瘤免疫療法療效之間存在聯繫。

由於單克隆抗體阻斷免疫檢查點大獲成功，腫瘤免疫療法一時炙手可熱。對於部分癌症患者而言，伊匹單抗等單克隆抗體能解除癌症引起的免疫抑制，誘導持續的治療響應。然而，由於只有部分患者對免疫檢查點抑制有響應，因此尋找可靠的、預測哪些個體對於這類治療有響應的生物標誌十分必要。Van Allen等人發表了110位黑色素瘤病人在接受伊匹單抗治療前的基因分析結果。這項研究不僅證實了小規模試驗中黑色素瘤免疫治療的有效性，還駁斥了對這種療法起響應的患者擁有共同的腫瘤抗原的看法。

在「癌症免疫編輯」中，腫瘤細胞可能會進化出微弱的、引起免疫響應的抗原，或是形成免疫抑制的微環境。由於後者可能是慢性卻無效的T細胞激活的結果，這兩個特徵是相互聯繫的。抑制免疫的免疫檢查點蛋白，如CTLA-4（cytotoxic T lymphocyte antigen–4）及PD-1（programmed cell death–1）的表達，能削弱T細胞效應機制。類似的機製作用下，T細胞中的抑制性信號通路被激活。事實上，單克隆抗體阻斷T細胞的CTLA-4促進了T細胞的腫瘤殺傷能力。儘管免疫檢查點抑制治療大獲成功，但還有很多患者由於不明原因，對這種治療並不起響應。目前認為，可能的原因是腫瘤細胞的抗原性減弱。腫瘤抗原可能是異常表達的正常蛋白，也可能是異常蛋白的腫瘤特異性表達。有學者認為，癌症的體細胞突變能引起獨特的腫瘤特異性突變抗原（新抗原），這個概念需要進一步的實驗證實。新一代測序和表位預測算法識別了小鼠腫瘤中、作為T細胞的腫瘤識別標誌的新抗原。臨床研究顯示，黑色素瘤患者體內，早已存在的T細胞能夠識別新抗原。這可能是免疫細胞過繼轉移療法成功的主要原因。小鼠模型證明了通過檢查點抑制治療激活的T細胞能識別新抗原，包含這些新抗原的合成多肽是非常有效的CTLA-4和PD-1單克隆抗體疫苗。之後的研究提示，高突變負荷的患者表達新抗原的概率越高，對免疫檢查點抑制治療起響應的概率更高。的確，在黑色素瘤患者中，突變的數目和新抗原的數目與病人對於伊匹抗體的響應是有聯繫的。進一步的研究表明，在非小細胞肺癌和直腸癌患者中，突變負荷、新抗原和PD-1單克隆抗體療法響應之前也存在這種聯繫。

Van Allen等人發現，腫瘤攜帶的非同義突變的數目與伊匹抗體免疫治療療效存在關聯。隨後他們把突變數據導入到算法中，尋找潛在的能引起T細胞激活的抗原數目和療效之間的關係。儘管這兩者之間存在關聯，但並沒有統計意義；事實上，突變負荷與療效的關聯更密切（突變負荷和療效之間的關聯P為0.0076，而抗原數目與療效之間關聯的P值僅為0.027）。Van Allen等人對此有一種有趣的解釋：由錯義突變編碼的抗原也是新抗原（例如，插入、缺失，形成新的融合蛋白或翻譯後修飾）。另一項研究也顯示，新抗原和檢查點阻斷治療療效之間的關聯與I類和II類主要組織相容性復體（major histocompatibility complex，MHC）有關。

Van Allen等人進一步分析了多種腫瘤中的基因表達，證實了轉錄因子PD-L2和一種細胞溶解基因表達的增加與新抗原負荷、免疫治療響應之間存在關聯。有意思的是，CTLA-4和PC-L2都有可能在滲透腫瘤的免疫細胞中表達，CTLA-4的表達之前被認為是療效的指標。由於腫瘤微環境中的炎症與療效有關，這些研究可能反映了已存在的T細胞的響應。即使突變數目和新抗原數目與療效之間有關聯，科學家們更需要關注的是能反映腫瘤免疫環境的生物標誌。滲透腫瘤的免疫細胞中PD-L1的表達水平就可能作為PD-L1單克隆抗體治療中的生物標誌。其它因素，例如腫瘤內，T細胞抗原特異性密度增加，種類減少也具有一定的預測意義。這一點在接受PD-1單克隆抗體治療的黑色素瘤病人中已得到驗證。

Van Allen等人也研究了是否存在某一類型或具有某一特徵的新抗原能作為預測免疫治療療效的指標。幾乎所有的新抗原都是個體特異性的，很有可能代表的是那些不直接引起腫瘤發生的「乘客」突變。檢測新抗原並沒有發現具有某種特徵的抗原能引起響應。

值得一提的是，Van Allen等人並不認為那些免疫治療療效較好的患者擁有具有共同的四肽結構的抗原。他們梳理了資料庫，發現具有這一結構的新抗原與療效之間並沒有明顯關聯。因此他們對以這一四肽結構作為預測療效的指標提出了質疑，這和廣泛接受的抗原呈遞和T細胞識別理論不符。到底這一結構能否作為預測療效的指標需要進一步的實驗證實。（生物谷Bioon.com）

Matthew M. gubin & Robert D. Schreiber. (2015) The odds of immunotherapy success.Science，350 (6227)： 158-159.

張潔/編譯