缺氧是惡性實體腫瘤的典型特徵之一。缺氧與腫瘤的血管生成、轉移和耐藥性密切相關。上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院骨科郝永強教授研究團隊針對惡性實體腫瘤易復發、對放化療不敏感等制約臨床療效的關鍵「瓶頸」問題，自主研發了一種高釋氧的納米複合材料體系，為改善腫瘤的缺氧微環境並提高耐藥性實體瘤的化療療效提供了一種嶄新途徑。
化療主要誘導Caspase依賴性細胞凋亡。然而，由於腫瘤內凋亡抑制劑和腫瘤多藥耐藥的過度表達導致腫瘤細胞對化療的敏感性降低。鐵死亡是一種完全不同於凋亡、壞死、自噬和其他形式細胞死亡的程序性細胞死亡形式，主要表現為鐵依賴性脂質過氧化物的堆積及質膜多不飽和脂肪酸的耗竭。通過鐵死亡與凋亡協同作用，有望克服腫瘤的凋亡抵抗和多藥耐藥，為化療耐藥性腫瘤治療提供一種新的治療策略。
基於此，郝永強教授研究團隊開發了一種超聲波響應性激活的Fe(VI)基納米釋氧體系，通過緩解腫瘤缺氧微環境，提高腫瘤細胞對化療藥物阿黴素（DOX）的敏感性。具體而言，腫瘤細胞內氧含量的增加將促進氧參與的氧化還原循環，激活DOX生成大量高活性的超氧陰離子自由基（O2?-）。細胞內的超氧化物歧化酶（SOD）可進一步催化O2?-生成過氧化氫（H2O2）。這些H2O2，連同腫瘤細胞中過度表達的H2O2，可進一步作為Fe介導的氧化還原反應的底物，進一步增強腫瘤組織內的氧含量。更為重要的是，Fe(VI)基納米複合材料體系可以通過細胞內的Fenton反應將腫瘤細胞高表達的H2O2轉化為高活性的羥基自由基，誘導鐵死亡。此外，穀胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）是鐵死亡的另一個重要調控靶點。GPX4的失活抑制自由基和脂質過氧化物的減少，導致自由基的過度產生，從而導致不可逆的細胞死亡。Fe(VI)基納米複合材料體系可以將腫瘤細胞中過度表達的還原型穀胱甘肽（GSH）轉化為氧化型穀胱甘肽（GSSG）。由於GSH是一種重要的細胞內抗氧化劑，作為GPX4的共底物保護細胞免受氧化損傷，因此，GSH的耗竭會使GPX4的活性失活，誘發鐵死亡。值得注意的是，超聲波輻照具有腫瘤靶向性，能夠對腫瘤微環境進行特異性調節，並以最小的副作用獲得更顯著的協同抗癌效果，這對於進一步的臨床轉化非常重要。
團隊於2020年11月17日在著名學術期刊《生物材料》（《Biomaterials》）在線發表了該研究成果，題目為「可激活的納米藥物體系通過誘導凋亡和鐵死亡協同作用克服缺氧誘導的化療耐藥性並有效抑制腫瘤生長」（「Activatable nanomedicine for overcoming hypoxia-induced resistance to chemotherapy and inhibiting tumor growth by inducing collaborative apoptosis and ferroptosis in solid tumors」）。論文的第一作者為骨科助理研究員符靜珂。
（吳霜霜）【來源：上海第九人民醫院】
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