Cell及其子刊新突破:中國科學家成功開發SARS-CoV-2小鼠模型

2020-11-30 生物谷

2020年6月3日訊 /

生物谷

BIOON /——動物模型對於病毒的病理學、疫苗開發和藥物篩查至關重要。非人類的靈長類動物模型是臨床前實驗常用的動物模型，但是費用昂貴、使用不便、需要的設施相對複雜，這限制了這種動物模型在SARS-CoV-2中的應用。小鼠模型是一種更理想的臨床前實驗模型，因為其價格便宜、更容易獲得，同時飼養條件簡單。但是小鼠並不表達SARS-CoV-2用於進入人體細胞的人血管緊張素轉換酶2（ACE2）。因此開發新的適用於SARS-CoV-2研究的小鼠模型有助於推動相關病毒學研究及治療靶點和藥物的研究和開發。


近日，在兩項分別發表在Cell和Cell Host & Microbe上的研究論文中，來自中國的科學家們開發了可以用於SARS-CoV-2和COVID-19研究的小鼠模型，為SARS-CoV-2及COVID-19提供了一種方便實用而經濟實惠的動物模型。

圖片來源：Cell


在第一項發表在Cell（Pathogenesis of SARS-CoV-2 in transgenic mice expressing human angiotensin-converting enzyme 2.）上的研究中，來自中科院武漢病毒研究所、中國科學院大學、華中科技大學同濟醫學院和北卡羅來納大學教堂山分校的研究人員開發了一種表達人血管緊張素轉換酶2（ACE2）的轉基因小鼠（HFH4-hACE2 in C3B6 mice），研究人員發現這種小鼠感染SARS-CoV-2後的腸道、肺炎症狀及病理學特徵與COVID-19患者很相似。


通過對病毒的檢測，研究人員確定了這種小鼠的肺是病毒感染的主要器官，但是研究人員在一些小鼠的眼睛、心臟和大腦中也檢測到了病毒RNA。此外，研究人員還從感染小鼠的肺部和腦部組織中分離出了SARS-CoV-2的全基因組。


最後，研究人員發現預先接觸SARS-CoV-2可以防止小鼠再次感染時出現嚴重肺炎。總的來說，這項研究表明這種新的hACE2小鼠模型是研究SARS-CoV-2疫苗和藥物的一種非常有價值的工具。


第二項研究發表在Cell Host & Microbe（A mouse model of SARS-CoV-2 infection and pathogenesis）上，研究人員在一種感染SARS-CoV-2的小鼠模型再現了在人類患者中觀察到的特徵。利用CRISPR/Cas9基因編輯技術，研究人員得到了能夠產生人類血管緊張素轉換酶II (hACE2)的老鼠，這種受體是SARS-CoV-2結合併用來進入人類細胞的。


中國國家食品和藥物控制研究所(NIFDC)的共同高級研究作者Wang You-Chun說："非常需要一個小動物模型來複製在COVID-19患者中觀察到的臨床過程和病理。這裡描述的動物模型為研究SARS-CoV-2感染和傳播提供了一個有用的工具。"


Wang和他的同事使用CR

ips

R/Cas9生成了能夠表達hACE2的小鼠模型。據作者介紹，與其他表達hACE2的基因工程小鼠相比，他們的小鼠模型在模擬SARS-CoV-2感染方面具有一些優勢。hACE2並不是隨機插入的，而是精確地插入到X染色體的特定位置，它完全取代了小鼠版本的蛋白質。此外，這是一個基因穩定的模型，個體之間幾乎沒有差異。肺部的病毒RNA載量要高得多，由此產生的hACE2在各種組織中的分布情況與人類的情況更為吻合。


在通過鼻子感染SARS-CoV-2後，基因工程小鼠在肺、氣管和大腦中顯示出病毒RNA複製旺盛的證據。中國軍事醫學科學院(AMMS)的共同高級研究作者Cheng-Feng Qin說："大腦中出現病毒RNA多少有些出乎意料，因為只有少數COVID-19患者出現了神經系統症狀。"


SARS-CoV-2 S蛋白與hACE2結合進入宿主細胞，也存在於肺組織和腦細胞中。此外，研究人員還確定了SARS-CoV-2靶向的主要氣道細胞是產生CC10蛋白的Clara細胞。"我們的結果提供了證明SARS-CoV-2在肺中的主要靶細胞的第一道證據，"AMMS的共同高級研究作者Yu-Sen Zhou說。

圖片來源：Cell Host & Microbe


此外，小鼠還出現了間質性肺炎，影響肺氣囊周圍的組織和空間，導致炎症細胞浸潤、分離氣囊的結構增厚和血管損傷。與年輕的小鼠相比，年老的小鼠表現出更嚴重的肺損傷和稱為細胞因子的信號分子的產生。綜上所述，這些特徵概括了在COVID-19患者中觀察到的特徵。


當研究人員將SARS-CoV-2注入胃中時，三隻小鼠中的兩隻在氣管和肺中顯示出了高水平的病毒RNA。S蛋白也存在於肺組織，有炎症跡象。作者認為，這些發現與觀察到的COVID-19患者有時會出現腹瀉、腹痛和嘔吐等胃腸道症狀是一致的。但是，通過胃而不是通過鼻子感染，需要10倍劑量的SARS-CoV-2。


未來利用這些小鼠模型進行的研究，可能有助於闡明SARS-CoV-2如何侵入大腦，以及該病毒如何在胃腸道環境中存活並侵入呼吸道。研究人員表示："我們的研究描述的hACE2小鼠為理解人類SARS-CoV-2感染的意外臨床表現提供了一個小動物模型，這個模型對於測試疫苗和治療方法來對抗SARS-CoV-2也很有價值。"（生物谷Bioon.com）


參考資料：




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