2020年4月30日訊/
生物谷BIOON/---自2019年12月8日以來，中國湖北省武漢市報告了幾例病因不明的肺炎。大多數患者在當地的華南海鮮批發市場工作或附近居住。在這種肺炎的早期階段，嚴重的急性呼吸道感染症狀出現了，一些患者迅速發展為急性呼吸窘迫症候群（acute respiratory distress syndrome, ARDS）、急性呼吸衰竭和其他的嚴重併發症。2020年1月7日，中國疾病預防控制中心（China CDC）從患者的咽拭子樣本中鑑定出一種新型冠狀病毒，最初被世界衛生組織（WHO）命名為2019-nCoV。大多數2019-nCoV肺炎患者的症狀較輕，預後良好。到目前為止，一些患者已經出現嚴重的肺炎，肺水腫，ARDS或多器官功能衰竭和死亡。
SARS-CoV-2（之前稱為2019-nCoV）的透射電鏡圖，圖片來自NIAID RML。
2020年2月11日，世衛組織將這種疾病病重命名為2019年冠狀病毒病（COVID-19）。同一天，負責分類和命名病毒的的國際病毒分類學委員會的冠狀病毒研究小組在bioRxiv上發表了一篇文章，指出該研究小組已經決定，新型冠狀病毒2019-nCoV是導致2002-2003年爆發嚴重急性呼吸症候群（SARS）冠狀病毒（SARS-CoV）的變種。因此，將這種新病原體重新命名為嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒2號（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2），或SARS-CoV-2。值得注意的一點是，儘管國際病毒分類委員會冠狀病毒研究小組將病毒命名為SARS-CoV-2，但該研究小組主席John Ziebuhr認為這個名字（SARS-CoV-2）和SARS（嚴重急性呼吸症候群，也稱非典型肺炎）沒有關聯。不過，這種病毒的重新命名引起了不少爭議。據《科學》網站報導，世界衛生組織不滿意SARS-CoV-2這個名字，而且不打算採用此名稱。
冠狀病毒可引起多種動物的多系統感染。在此之前已有6種冠狀病毒可以感染人類，它們主要引起人類的呼吸道感染：兩種高度致命性的冠狀病毒，即嚴重急性呼吸道症候群（SARS）冠狀病毒（SARS-CoV）和中東呼吸症候群（MERS）冠狀病毒（MERS-CoV）；4種可導致溫和的上呼吸道疾病的冠狀病毒，即HCoV-OC43、HCoV-229E、HCoV-NL63和HCoV-HKU1。
基於此次疫情給中國和全世界帶來嚴重的危害，小編針對Cell期刊上發表的2019-nCoV/COVID-19研究進行一番梳理，以饗讀者。
1.我國科學家發表Cell論文，開發出一種可準確地診斷新冠肺炎和評估預後的人工智慧系統最近，AI在許多醫療領域中的應用取得了令人振奮的新進展，這些新進展激發了基於AI的新型放射診斷技術的創新性開發。Chen等人回顧了胸部薄層CT的各種定量模型，顯示了定量工具在精準診斷和縱向隨訪中的有效性。另一項研究顯示，深度學習算法有助於識別頭部CT掃描異常，可輔助臨床分診。近期的研究展示了將AI整合到眼科和兒童疾病診斷系統中的潛力，並發現這可以顯著提高臨床
診斷效率和準確性。
隨著CT掃描工具的更加精確，在一項新的研究中，來自中國澳門科技大學、四川大學華西醫院、廣州
再生醫學與健康廣東省實驗室、清華大學、中山大學、三峽大學、安徽醫科大學、武漢大學、廣州醫科大學、雲南省第一人民醫院、香港理工大學和廣州康睿智能科技公司（Guangzhou Kangrui AI Technology）的研究人員假設可以建立一種能夠準確
診斷NCP的AI系統，這將有助於放射科醫生和臨床醫生對提示存在COVID-19 NCP症狀的患者進行管理。相關研究結果以論文手稿的形式在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Clinically
applicable AI System for Accurate Diagnosis, Quantitative Measurements and Prognosis of COVID-19 Pneumonia Using Computed Tomography」。
圖1.這些作者提出的人工智慧框架用於NCP診斷和預後預測，圖片來自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.04.045。
這些作者描述了一種基於胸部CT圖像診斷COVID-19肺炎的AI系統。這種AI系統的性能與具有豐富臨床經驗的執業放射科醫生相當，可以幫助和提高初級放射科醫生的表現。開展這種AI研究工作的驅動力是希望開發出一種快速診斷NCP的系統，以協助放射科醫生和臨床醫生對抗這一流行病。這樣的AI系統還可以在大流行時或在偏遠地區的衛生系統超負荷工作時，緩解對診斷專家的大量需求。目前，這些作者開發出的這種AI系統作為一種高效的首診/篩查工具，可以幫助放射科醫生和臨床醫生，這是因為這可能會減少患者的等待時間，縮短
診斷工作流程時間，從而減輕放射科醫生的整體工作量，讓他們在緊急情況下能更快速、更有效地做出反應。通過CT掃描對不同肺部損傷參數的精確測量，還將可以對疾病的嚴重程度進行客觀、定量的測量，並有可能對包括抗病毒藥物和其他免疫調節劑在內的藥物治療對肺部病灶的療效進行客觀、定量的評估。
2.Cell：好狡猾！揭示新型冠狀病毒SARS-CoV-2進入人體呼吸組織機制在一項新的研究中，在美國波士頓兒童醫院的Jose Ordovas-Montanes博士和麻省理工學院的Alex K. Shalek博士的領導下，研究人員指出了這種病毒可能感染的細胞類型。出乎意料的是，他們還發現人體對病毒感染的主要防禦措施之一可能實際上幫助這種病毒感染這些細胞。相關研究結果以論文手稿的形式在線發表在Cell期刊上，論文標題為「SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is detected in specific cell subsets across tissues」。
近期的研究已發現SARS-CoV-2與密切相關的SARS-CoV一樣，利用一種稱為ACE2的受體進入人體細胞，這種進入還需要一種稱為TMPRSS2的酶的輔助。這使得Ordovas-Montanes和Shalek及其同事們提出了一個簡單的問題：呼吸道和腸道組織中的哪些細胞同時表達ACE2和TMPRSS2？
為了解決這個問題，這些研究人員使用了單細胞RNA測序，這種技術可以識別出大約20000個基因中的哪些基因在細胞中「開啟」。他們發現人類呼吸道和腸道細胞中只有極小的比例，往往遠低於10%，可表達ACE2和TMPRSS2。這些細胞分為三種類型：鼻腔中分泌粘液的杯狀細胞（goblet cell）；稱為II型肺細胞的肺細胞，幫助維持肺泡（將氧氣吸入的氣囊）；以及一種所謂的腸上皮細胞，它們位於小腸內壁，參與營養物吸收。對非人靈長類動物的取樣發現了類似的易感細胞。
Ordovas-Montanes指出，「許多現有的呼吸道細胞系可能不包含完整的細胞類型組合，可能會遺漏相關的細胞類型。一旦你了解了哪些細胞被感染，你就可以開始詢問，『這些細胞發揮什麼作用？』『這些細胞內有什麼東西對這種病毒的生命周期至關重要嗎？』有了更精細的細胞模型，我們就可以進行更好的篩選，以便找到哪些現有的藥物可以靶向這種生物學特性，從而為開展小鼠或非人靈長類動物研究提供了一個墊腳石。」
但最令這些研究人員感到好奇的是這項新研究的第二個發現。他們發現編碼SARS-CoV-2用來進入人細胞的受體的ACE2基因是由幹擾素---當檢測病毒時，人體的主要防禦措施之一---激活的。幹擾素實際上在更高的水平上激活了ACE2基因，這可能給這種病毒提供了新的入口進入。
3.Cell：從結構上詳細闡明單結構域駱駝抗體可強效中和包括SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2在內的β冠狀病毒冠狀病毒表面有刺突糖蛋白（S），它是一種大型I類融合蛋白。S蛋白形成了一個三聚體複合物，在功能上可分為兩個不同的由一個蛋白酶切割位點分隔開的亞基，即S1和S2。S1亞基包含受體結合結構域（RBD），它與宿主細胞受體蛋白相互作用，觸發膜融合。S2亞基包含膜融合複合物，包括疏水性融合肽和α-螺旋七肽重複區。SARS-CoV和MERS-CoV的功能性宿主細胞受體分別是血管緊張素轉換酶2（ACE2）和二肽基肽酶4（DPP4）。無論是在結構上還是在生物物理學上，這些受體與各自的RBD之間的相互作用已經被充分地表徵了。最近，有報導稱SARS-CoV-2 S蛋白也利用ACE2作為功能性宿主細胞受體，並且已經報導了這種複合物的幾種結構。
在一項新的研究中，來自比利時、美國和德國多家研究機構的研究人員分離出兩種分別可強效中和SARS-CoV RBD和MERS-CoV RBD的VHH。這兩種VHH分別是對美洲駝進行SARS-CoV S蛋白和MERS-CoV S蛋白免疫而觸發的。他們解析出這兩種VHH與它們各自的病毒表位形成複合物時的晶體結構，這表明中和機制可能是受體結合界面受到封閉和將RBD保持在向上構象中。相關研究結果以論文手稿的形式在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Structural Basis for Potent Neutralization of Betacoronaviruses by Single-domain Camelid Antibodies」。
這些研究人員還發現這種靶向SARS-CoV RBD的VHH與SARS-CoV-2 RBD發生交叉反應，並且可以阻斷受體結合界面。在將這種VHH進行基因改造後成為二價Fc融合蛋白後，他們證實這種交叉反應性的VHH也可以中和攜帶SARS-CoV-2 S蛋白的假病毒。他們進一步證實這種VHH-Fc融合蛋白可以在工業標準的CHO細胞系統中高產量產生，這表明作為正在進行的COVID-19大流行的潛在治療試劑，它值得進一步研究。
由此可見，這些研究人員從接受融合前保持穩定的MERS-CoV和SARS-CoV S蛋白免疫的美洲駝中分離出兩種具有強效中和能力的VHH，並對它們進行了表徵。這兩種VHH能夠與各自S蛋白的RBD高親和力地結合，能夠在體外中和表達各自S蛋白的假病毒。就他們所知，人們之前還沒有分離和表徵SARS-CoV S蛋白特異性的VHH。幾種MERS-CoV S蛋白特異性的VHH已經被描述，它們都是靶向RBD的。這幾種VHH中的一些也已被報導可以阻斷DPP4結合，非常類似於MERS VHH-55。通過解析出這兩種新分離的VHH與各自的病毒靶點形成複合物時的晶體結構，他們提供了關於表位結合及其中和機制的詳細見解。
4.Cell：詳解對SARS-CoV-2感染的不平衡宿主反應導致新冠肺炎產生機制為了更好地了解COVID-19的分子基礎，在一項新的研究中，來自美國西奈山伊坎醫學院等多家研究機構的研究人員在細胞系、原代細胞培養物、雪貂和COVID-19患者中重點研究了宿主對SARS-CoV-2和其他人類呼吸道病毒的反應。他們比較了宿主對SARS-CoV-2和其他呼吸道病毒感染的轉錄反應，以確定可能構成COVID-19生物學基礎的轉錄特徵。總的來說，他們的數據表明，與其他高致病性冠狀病毒以及IAV、人副流感病毒3型（HPIV3）和呼吸道合胞病毒（RSV）等常見的呼吸道病毒相比，宿主對SARS-CoV-2感染的整體轉錄印跡是不同的，是異常的。相關研究結果以論文手稿的形式在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Imbalanced host response to SARS-CoV-2 drives development of COVID-19」。
圖片來自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.04.026。
儘管存在病毒複製，但宿主對SARS-CoV-2的反應未能啟動強勁的IFN-I/-III反應，同時誘導招募效應細胞所需的高水平趨化因子。鑑於免疫反應的減弱使得病毒複製得以持續，這些發現可能解釋了為什麼嚴重的COVID-19病例更經常在有合併症的個體中觀察到。此外，值得注意的是，儘管對SARS-CoV-2的IFN-I/-III反應減少，但是他們觀察到一致性的趨化因子特徵。
這一觀察的一個例外是A549-ACE2細胞和CALU-3細胞對高感染複數（multiplicity of infection, MOI）感染的反應：病毒複製在這些細胞中是強勁的，並且可以觀察到IFN-I和IFN-III特徵。
在這兩個例子中，細胞被感染的速率理論上是每個細胞傳遞兩個功能性病毒顆粒，除此之外，病毒庫中存在的任何缺陷的幹擾性病毒顆粒在病毒空斑測定方法中並不考慮在內。在這些條件下，病原體相關模式分子（PAMP）的閾值可以在病毒通過產生病毒拮抗劑來逃避檢測的能力之前實現。或者，在單個細胞中加入多個基因組可能會破壞病毒成分的化學計量，這反過來就可能產生通常不會形成的PAMP。這些想法得到以下事實的支持：在對A549-ACE2細胞的低MOI感染中，高水平的病毒複製在沒有IFN-I/-III誘導的情況下也可實現。綜合起來，這些數據將表明，在低MOI感染下，病毒不能強勁地誘導IFN-I/-III系統，但在高MOI感染下，這一點是可以實現的。 這些動態也可能在感染過程中促進COVID-19產生。
5.Cell：中英科學家揭示中國廣東省SARS-CoV-2的基因組流行病學了解病毒進入新人群後的演變和傳播模式，對於設計有效的疾病控制和預防策略至關重要。在一項新的研究中，來自中國廣東省公共衛生研究院、廣東省疾病預防控制中心、深圳市疾病預防控制中心、廣東省第二人民醫院、佛山市第一人民醫院、英國牛津大學、愛丁堡大學和伯明罕大學的研究人員結合遺傳學和流行病學數據，研究了廣東省SARS-CoV-2的遺傳多樣性、進化和流行病學。通過系統發育分析，結合現有的流行病學信息，他們試圖研究輸入性病例與本地傳播的時間和相對貢獻、廣東省內
遺傳學上截然不同的傳播鏈的性質，以及廣東省的應急響應如何體現在減少和消除這些傳播鏈上。他們的研究結果可能為其他地區實施和解讀SARS-CoV-2基因組監測提供有價值的信息。相關研究結果以論文手稿的形式在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Genomic epidemiology of SARS-CoV-2 in Guangdong Province, China」。論文通訊作者為廣東省公共衛生研究院的柯昌文（Changwen Ke）和牛津大學的Oliver G Pybus。
這些研究人員對廣東省SARS-CoV-2的基因組流行病學分析表明在1月初發現第一例COVID-19病例後，大部分感染是由其他地方的病毒輸入造成的，而且本地傳播鏈的規模和持續時間有限。這表明，在廣東省實施的大規模監測和幹預措施有效地阻斷了人口密集的城市地區中的社區傳播，從而最終控制了疫情和限制了向其他地區傳播的可能性。然而，由於最近從其他國家輸入到中國的COVID-19病例數量增加，SARS-CoV-2傳播在廣東仍有可能出現死灰復燃的風險，因此仍需對此提高警惕。
這些結果還表明，在大流行病早期階段對系統發育結構的分析應細心解讀。確定系統發育譜系的突變數量很少（通常是一個)，這可能類似於逆轉錄、PCR擴增或測序過程中引入的錯誤引起的序列差異。分歧時間的貝葉斯估計值，比如COVID-19大流行的最近共同祖先時間（tMRCA），是基於突變的總體數量，並通過時間上的密集抽樣來獲得信息，因此預期更穩健。此外，COVID-19病例在不同地區之間的抽樣率低且易變，這使得評估由來自單個地區的病例組成的系統發育簇（phylogenetic cluster）具有挑戰性；儘管這樣的系統發育簇確實可以代表局部傳播，但是這項新研究的結果表明它們也可以包括來自基因組未被抽樣的地點的多次輸入。因此，與所有系統發育分析一樣，SARS-CoV-2基因組必須在所有可用的流行病學信息的背景下進行解讀。
6.Cell：新研究揭示在美國疫情早期，SARS-CoV-2在海岸間傳播在一項新的研究中，來自美國多家研究機構的研究人員提出假設，即在美國COVID-19病例數量的不斷增加和存在大量國內旅行的情形下，美國新的疫情爆發更可能是州際傳播而不是國際傳播。相關研究結果以論文手稿的形式在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Coast-to-coast spread of SARS-CoV-2 during the early epidemic in the United States」。
由於靠近幾個高旅客流量的機場，康乃狄克州南部是檢驗這一假設的合適地點。通過從當地病例進行SARS-CoV-2測序，並比較它們與其他地點的病毒基因組序列的相關性，這些研究人員使用「基因組流行病學（genomic epidemiology）」來確定康乃狄克州的SARS-CoV-2的可能來源。他們利用來自新英格蘭南部主要機場的航空公司旅行數據補充了他們的病毒基因組分析，以估計這種病毒的國內和國際輸入風險。他們的數據表明，不論是否採取聯邦旅行限制，SARS-CoV-2在國內輸入到這個地區的風險遠遠超過了國際輸入的風險，並找到了美國海岸間SARS-CoV-2傳播的證據。
他們的基因組流行病學和旅行模式分析的綜合結果表明近期國內傳播成為美國新增SARS-CoV-2感染的重要來源。他們發現強有力的證據表明東海岸（康乃狄克州）的疫情與西海岸（華盛頓州）的疫情有關聯，這表明橫貫美國大陸的病毒傳播已經發生。截至3月25日，全球有>1000個已被測序的SARS-CoV-2基因組，其中有>350個來自美國（https://nextstrain.org/ncov）；然而，後者大部分來自美國少數州。因此，他們無法確定病毒輸入到康乃狄克州的確切病毒來源。最近的9個報告病例的國內旅行史是無法提供的，但不可能所有的感染都起源於華盛頓州。此外，由於這些來自康乃狄克州和華盛頓州的早期病毒序列之間的
遺傳多樣性較低，他們還無法定量確定這種病毒可能在美國海岸之間傳播的速度，也無法確定是否由來自共同來源的病毒輸入導致系統發育分組。在美國可能存在其他較大的、遍及多個州的SARS-CoV-2進化枝。隨著檢測能力的提高和更多的病毒基因組序列從新的地點獲得，就有可能對在美國各地傳播的病毒進行更多顆粒重建。具體來說，闡明在康乃狄克州收集到的病毒基因組與鄰近州（特別是像紐約這樣疾病負擔較重的州）的病毒基因組的系統發育關係，將提高他們對至關重要的州際動態的理解。
7.Cell：開發出利用CRISPR抵抗流感病毒和SARS-CoV-2的新型抗病毒策略雖然大多數正在進行的疫苗
臨床試驗通過誘導人類免疫系統識別冠狀病毒蛋白或減毒病毒並減少病毒進入細胞來發揮作用，但是，在一項新的研究中，來自美國史丹福大學等多家研究機構的研究人員提出一種替代性抗病毒方法，它依賴於一種基於CRISPR的系統，用於識別和降解細胞內病毒基因組及其產生的病毒mRNA（圖1B）。靶向正義基因組和病毒mRNA以同時降解用於病毒複製和基因表達的病毒基因組模板，這將有望穩健地限制病毒複製。相關研究結果以論文手稿的形式在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Development of CRISPR as an antiviral strategy to combat SARS-CoV-2 and influenza」。
圖1.圖片來自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.04.020。
在這項新的研究中，這些研究人員在人細胞中開發出一種預防性抗病毒CRISPR策略（Prophylactic Antiviral CRISPR in huMAN cells，簡稱PAC-MAN）。作為一種基因幹預的形式，PAC-MAN靶向SARS-CoV-2和IAV，並且可能靶向所有冠狀病毒。他們構建出一種
生物信息學管道，在許多測序的SARS-CoV-2基因組中確定高度保守的區域，並利用CRISPR-Cas13d靶向這些保守性區域以進行病毒序列降解。
這些研究人員證實這種方法能夠切割SARS-CoV-2片段，並減少人肺上皮細胞中的病毒RNA數量。他們的
生物信息學分析揭示出6個crRNA能夠靶向91%的已被測序的冠狀病毒，以及22個crRNA能夠靶向所有已被測序的冠狀病毒。通過使用靶向同一病毒的不同區域或者不同冠狀病毒毒株的crRNA文庫，這種方法可能會對衝病毒進化和逃逸，也可能用來抵禦未來出現的相關致病病毒。雖然這一策略在臨床上應用之前還有一些障礙需要克服，但PAC-MAN有可能成為一種新的抗病毒策略。
8.Cell：新研究繪製出SARS-CoV-2的高解析度基因圖譜，並指出這種病毒的基因組僅由9個亞基因組RNA組成在1977年，Jean Medawar和Peter Medawar寫道，病毒「只是包裹在蛋白中的一條壞消息」。SARS-CoV-2中的「壞消息」是這種新型冠狀病毒以非常長的核糖核酸（RNA）分子的形式攜帶它的神秘的基因組。在與COVID-19大流行的鬥爭中，世界似乎迷失了方向，無法發現這種冠狀病毒（SARS-Cov-2）的組成。作為一種RNA病毒，SARS-Cov-2進入宿主細胞並複製它的基因組RNA（gRNA），並產生許多較小的稱為「亞基因組RNA（subgenomic RNA）」的RNA。這些亞基因組RNA用於合成SARS-Cov-2所需的各種蛋白（刺突蛋白和包膜蛋白等）。因此，這些較小的RNA是幹擾這種新型冠狀病毒徵服我們的免疫系統的良好靶標。儘管最近的研究報導了SARS-Cov-2的RNA基因組的序列，但是它們只能預測它的基因可能在哪裡，從而讓這個世界仍然迷失方向。
在一項新的研究中，來自韓國基礎科學研究院、首爾大學和韓國疾病預防控制中心的研究人員成功地剖析了SARS-CoV-2 RNA基因組的結構。他們通過實驗證實了這些預測的亞基因組RNA的存在，並且它們可經核糖體翻譯為病毒蛋白。此外，他們分析了每個亞基因組RNA的序列信息，並揭示了這種病毒的基因在基因組RNA上的準確位置。相關研究結果以論文手稿的形式在線發表在Cell期刊上，論文標題為「The architecture of SARS-CoV-2 transcriptome」。論文通訊作者為韓國基礎科學研究院RNA研究中心的Kim V. Narry教授和Chang Hyeshik教授。
Kim說，「我們不僅詳細描述了SARS-CoV-2的結構，而且還發現了許多新的病毒RNA和這些病毒RNA上存在的多種未知的化學修飾。我們的研究提供了SARS-CoV-2的高解析度圖譜。該圖譜將有助於了解這種病毒如何複製以及它如何逃避人類防禦系統的監視。」
先前已知10個亞基因組RNA組成了SARS-CoV-2的病毒顆粒結構。但是，這些研究人員證實實際上僅存在9個亞基因組RNA，這就使得剩下的一個亞基因組RNA作廢了。他們還發現，由於RNA融合和缺失事件的發生，存在數十種未知的亞基因組RNA。
9.Cell：重磅！體外研究表明試驗用藥物APN01可顯著阻斷SARS-CoV-2感染在一項新的研究中，來自加拿大、瑞典、西班牙和奧地利的研究人員發現一種試驗用藥物可有效阻斷SARS-CoV-2感染宿主所使用的細胞進入受體。這一發現有望開發出一種阻斷這種新型冠狀病毒早期感染的治療方法。相關研究結果以論文手稿的形式在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Inhibition of SARS-CoV-2 infections in engineered human tissues using clinical-grade soluble human ACE2」。針對SARS-CoV-2及其在細胞水平上與宿主細胞相互作用的關鍵方面，以及這種病毒如何感染血管和腎臟，這項研究提供了新的見解。
論文共同通訊作者、加拿大英屬哥倫比亞大學生命科學研究所所長Josef Penninger教授說，「我們希望我們的結果對治療這種史無前例的疫情的新型藥物的開發產生影響。這項研究源於學術研究人員和公司之間的驚人合作，包括來自位於溫哥華市的STEMCELL Technologies公司的Ryan Conder博士及其在胃腸道方面的研究團隊、來自西班牙的Nuria Montserrat、來自多倫多市的Haibo Zhang博士和Art Slutsky博士，尤其是來自瑞典的Ali Mirazimi及其在傳染生物學方面的研究團隊。他們日夜不懈地工作了幾個星期，旨在更好地了解這種疾病的病理和提供突破性的治療選擇。」
Slutsky博士說，「我們的新研究提供了極其需要的直接證據表明一種稱為APN01（human recombinant soluble angiotensin-converting enzyme 2, 人重組可溶性血管緊張素轉化酶2, 簡稱hrsACE2）的藥物可作為一種抗病毒藥物用於治療COVID-19。歐洲生物技術公司Apeiron Biologics即將在
臨床試驗中測試這種藥物。」
在這項新研究分析的細胞培養物中，hrsACE2將SARS-CoV-2的病毒載量抑制了1000～5000倍。在由人
幹細胞培養出的人類血管和腎臟類器官中，這些研究人員證實這種病毒可以直接感染這些組織並在其中進行自我複製。這提供了有關這種疾病發展以及嚴重的COVID-19病例出現多器官衰竭和心血管損傷的重要信息。臨床級hrsACE2還減少了這些體外培養出的人體組織中的SARS-CoV-2感染。
10.Cell：我國科學家從結構和功能角度揭示SARS-CoV-2利用人ACE2進入細胞機制病毒感染始於病毒顆粒與宿主表面細胞受體的結合。因此，受體識別是病毒的細胞和組織嗜性（tropism）的一個重要決定因素。此外，病毒結合其他物種的相應受體的功能獲得也是物種間傳播的先決條件。有趣的是，除了HCoV-OC43和HKU1均與糖分子結合從而與細胞附著外，其他的四個人類冠狀病毒均將蛋白肽酶識別為受體。HCoV-229E與人氨基肽酶N（hAPN）結合，而MERS-CoV與人二肽基肽酶4（hDPP4或hCD26）相互作用。儘管SARS-CoV和hCoV-NL63屬於不同的冠狀病毒屬，但是它們均與人類血管緊張素轉化酶2（hACE2，即人ACE2）相互作用以進入宿主細胞。在COVID-19疫情爆發後，中國科學家迅速確定SARS-CoV-2也利用hACE2進入細胞。
圖片來自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.03.045。
在冠狀病毒中，這種進入過程是由嵌入包膜的位於病毒表面的刺突糖蛋白（S蛋白）介導的。在大多數情況下，S蛋白會被宿主蛋白酶切割為分別負責受體識別和膜融合的S1和S2亞基。 S1可以進一步分為N末端結構域（NTD）和C末端結構域（CTD），兩者都可以充當受體結合實體（比如，SARS-CoV和MERS-CoV都利用S1 CTD識別受體，因而稱為受體結合結構域（RBD），然而小鼠肝炎冠狀病毒利用它的S1 NTD與受體結合。在此之前，SARS-CoV-2 S蛋白中負責與hACE2相互作用的區域仍然是未知的。
在一項新的研究中，來自中國科學院、深圳市第三人民醫院、山西農業大學、安徽大學、四川大學、中國科技大學和香港大學的研究人員利用免疫染色和流式細胞儀測定技術，首先鑑定出S1 CTD（SARS-CoV-2-CTD）是SARS-CoV-2中與hACE2受體相互作用的關鍵區域。他們隨後解析出SARS-CoV-2-CTD與hACE2結合在一起時的解析度為2.5 ?的晶體結構，揭示了一種整體上與SARS-CoV RBD（下稱SARS-RBD）相類似的受體結合模式。但是，與SARS-RBD相比，SARS-CoV-2-CTD與hACE2形成更多的原子相互作用，這與顯示更高的受體結合親和力的數據相關。相關研究結果以論文手稿的形式在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Structural and functional basis of SARS-CoV-2 entry by using human ACE2」。
值得注意的是，一組單克隆抗體（mAb）以及針對SARS-S1/RBD的鼠多克隆抗血清無法與SARS-CoV-2 S蛋白結合，這表明SARS-CoV和SARS-CoV在抗原性上存在顯著差異，並且提示著先前開發的基於SARS-RBD的候選疫苗不太可能對SARS-CoV-2預防有任何臨床益處。
11.全文編譯！復旦大學在Cell期刊上發文，從基因組學角度揭示SARS-CoV-2的起源和出現新型人類冠狀病毒SARS-CoV-2（之前稱為2019-nCoV）的持續大流行引起了全球的極大關注。我們和中國的其他
人參與了對這種病毒的初始基因組測序。在本文中，我們描述了針對SARS-CoV-2的出現，這些基因組數據揭示了什麼，並討論了我們對其起源理解上所存在的差距。
在英國愛丁堡大學Andrew Rambaut博士的幫助下，我們於2020年1月11日（格林威治標準時間, GMT）早些時候在開放存取的virological.org網站（http://virological.org/）上發布了這種病毒的基因組序列。不久之後，中國疾控中心在公眾可訪問的GISAID資料庫（https://www.gisaid.org/）上類似地發布了SARS-CoV-2基因組序列（以及相關的流行病學數據）。在撰寫本文時，已有近200個SARS-CoV-2基因組可公開獲得，這代表了來自中國及其他地區的這種病毒的基因組多樣性，並提供了可自由獲取的全球資源。重要的是，SARS-CoV-2基因組序列數據的發布促進了
診斷測試和感染性克隆（infectious clone）的快速開發。研發有效疫苗和抗病毒藥物的競賽正在進行中，而且針對抗病毒藥物的
臨床試驗正在逐步展開。
儘管SARS-CoV和MERS-CoV與SARS-CoV-2密切相關並且都有蝙蝠宿主，但這兩種病毒之間的生物學差異卻很明顯。如上所述，SARS-CoV-2的傳染性明顯更高，從而導致與SARS-CoV和MERS-CoV完全不同的流行病學動態。在後兩種病毒中，病例數的增長相對較慢，而MERS-CoV從未完全適應人類傳播：大多數病例是由於阿拉伯半島的駱駝溢出造成的，僅零星地發生人與人之間的傳播。相比之下，SARS-CoV-2在當地的顯著傳播最讓人吃驚。確定支撐這種傳播能力的病毒學特徵顯然是當務之急。
SARS-CoV-2似乎將不可避免地成為人類中的第五種地方性冠狀病毒（其他四種為HCoV-OC43、HCoV-229E、HCoV-NL63和HCoV-HKU1），並且目前正在完全易感人群中傳播。冠狀病毒顯然具有跨越物種界限並適應新宿主的能力，這使得預測未來會有更多的病毒出現變得很簡單，不過尚不清楚為何相比於一些其他的RNA病毒，冠狀病毒具有這種能力。至關重要的是，對動物冠狀病毒的監視應包括蝙蝠以外的動物，這是因為中間宿主的作用可能非常重要，從而為病毒在人類中的出現提供了更直接的途徑。
鑑於野生動物中病毒的多樣性以及它們的持續進化，可以說，降低未來疫情爆發風險的最簡單最具成本效益的方法是儘可能限制我們對動物病原體的接觸。儘管我們與動物世界的親密關係意味著我們無法建立堅不可摧的屏障，但是針對非法野生動物貿易採取更強有力的行動，以及將所有野生哺乳動物（也許還有禽類）從溼貨市場中清除將提供一個重要的緩衝。
12.Cell：重磅！揭示新型冠狀病毒SARS-CoV-2刺突糖蛋白的結構、功能和抗原性在一項新的研究中，美國華盛頓大學醫學院生物化學系的David Veesler博士及其團隊報導人ACE2可調節SARS-CoV-2 S蛋白介導的細胞進入，從而確定它是這種新出現的冠狀病毒的功能性受體。SARS-CoV-2 S蛋白的結構域B與人ACE2結合的親和力與來自與2002-2003年SARS疫情相關的SARS-CoV分離株的S蛋白的結構域B相當，這表明SARS-CoV-2 S蛋白的結構域B與人ACE2具有較高的結合親和力。與人ACE2的緊密結合可以部分解釋SARS-CoV-2在人類中的有效傳播，就像SARS-CoV的情況一樣。相關研究結果以論文手稿的形式在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Structure, function and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein」。
他們鑑定出在SARS-CoV-2 S蛋白的S1/S2亞基邊界存在意料之外的弗林蛋白酶（furin）切割位點，這個位點在S蛋白的生物合成過程中被切割，這種新特徵可將這種冠狀病毒與SARS-CoV和SARSr-CoV區分開來。正如針對一些高致病性
禽流感病毒和致病性新城疫病毒的報導那樣，移除這種切割基序會適度影響SARS-CoV-2 S蛋白介導的VeroE6或BHK細胞進入，但是這可能有助於擴大這種冠狀病毒的宿主趨向性。
他們解析出SARS-CoV-2 S蛋白胞外結構域三聚體的低溫電鏡結構，並揭示它具有多個結構域B構象，這使人想起了先前有關SARS-CoV S蛋白和MERS-CoV S蛋白的報導。他們證實SARS-CoV S蛋白小鼠多克隆血清有效抑制SARS-CoV-2 S假病毒進入靶細胞。這些結果為設計可廣泛預防SARS-CoV-2、SARS-CoV和SARS-CoV的疫苗鋪平了道路。
13.Cell：重磅！揭示新型冠狀病毒SARS-CoV-2進入宿主細胞機制冠狀病毒的刺突（S）蛋白（下稱S蛋白）有助於病毒進入靶細胞。細胞進入取決於S蛋白的表面亞基S1與細胞受體的結合，這種結合有助於病毒附著至靶細胞的表面。另外，細胞進入需要通過細胞蛋白酶激活S蛋白（S protein priming），這需要在S蛋白的S1/S2和S2'位點切割這種蛋白，並允許病毒膜和細胞膜融合，這一過程由S蛋白的S2亞基驅動。SARS-CoV S蛋白以血管緊張素轉換酶2（ACE2）作為進入受體，並利用細胞絲氨酸蛋白酶TMPRSS2激活S蛋白。已在原子水平上闡明了SARS-CoV S/ACE2界面，發現ACE2的使用效率是SARS-CoV傳播能力的關鍵決定因素。SARS-CoV S蛋白和SARS-CoV-2 S蛋白具有大約76％的胺基酸序列一致性（sequence identity）。然而，人們仍不清楚SARS-CoV-2 S蛋白是否像SARS-CoV S蛋白那樣使用ACE2和TMPRSS2進入宿主細胞。
在一項新的研究中，德國研究人員提供證據表明SARS-CoV-2的宿主細胞進入依賴於SARS-CoV受體ACE2，並且可以被臨床證明的細胞絲氨酸蛋白酶TMPRSS2抑制劑阻斷，而且TMPRSS2被SARS-CoV-2用於S蛋白激活。此外，這項研究還發現針對SARS-CoV產生的抗體反應可以至少部分地抵禦SARS-CoV-2感染。這些結果對人們對SARS-CoV-2的可傳播性和發病機理的理解具有重要意義，並揭示了進行治療性幹預的靶標。相關研究結果以論文手稿的形式在線發表在Cell期刊上，論文標題為「SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically-proven protease inhibitor」。
圖片來自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.02.052。
這一關於SARS-CoV-2利用S蛋白與ACE2的結合進入宿主細胞的發現也被Zhou和他的同事們報導過（Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2012-7），它提示著這種冠狀病毒像SARS-CoV那樣靶向一系列細胞。在肺部，SARS-CoV主要感染肺細胞和巨噬細胞。然而，ACE2的表達不僅限於肺部，而且還觀察到SARS-CoV在ACE2+組織中的肺外擴散。雖然還需要比較SARS-CoV S蛋白和SARS-CoV-2 S蛋白對ACE2的親和力，但是這些研究人員認為可以預期SARS-CoV-2也會如此。
14.Cell：關於新型冠狀病毒，我們都知道了什麼？冠狀病毒SARS-CoV-2開始在全球蔓延，給不少國家都帶來了嚴重影響。近日，來自中國在內的多國專家在Cell雜誌上發文表達了他們對此次疫情的了解和看法，也許可以幫助我們更全面的了解此次疫情。
復旦大學上海公共衛生診所中心、中國疾病預防控制中心 張永振表示：2019年12月，中國湖北省武漢市出現嚴重呼吸道疾病。截至2020年2月27日，已報告至少78630例確診病例，包括至少2747例死亡。不幸的是，這種疾病已經在全球蔓延。病原體是一種新型冠狀病毒，現在被稱為SARS-CoV-2，在中國很快被發現和鑑定。儘管我們知道自然 界中存在著前所未有的病毒
遺傳多樣性，但此次疫情進一步表明，在預測新的致病病原體何時、何地以及如何出現方面存在相當大的不確定性。
系統發育分析表明，SARS-CoV-2與一組SARS樣冠狀病毒密切相關。然而，目前還不清楚這種病毒來自何處，以及最初是如何傳播給人類的。與其他人畜共患病病原體如漢坦病毒和沙狀病毒不同，到目前為止，我們還沒有在動物體內發現與人類相同的SARS病毒。幸運的是 ，自2004年以來，SARS病毒就沒有出現在人類身上。相比之下，這種新病毒似乎有更強的人際傳播能力。與人類的主要病毒相比，我們對病毒是否變化、如何變化以及這些變化對人類流行的影響所知甚少。在中國和其他地方，如果感染者沒有臨床症狀，控制和預防該病 就特別困難。（生物谷 Bioon.com）