2020年11月30日訊/生物谷BIOON/---自2019年12月8日以來，中國湖北省武漢市報告了幾例病因不明的肺炎。大多數患者在當地的華南海鮮批發市場工作或附近居住。在這種肺炎的早期階段，嚴重的急性呼吸道感染症狀出現了，一些患者迅速發展為急性呼吸窘迫症候群 （acute respiratory distress syndrome, ARDS）、急性呼吸衰竭和其他的嚴重併發症。2020年1月7日，中國疾病預防控制中心（China CDC）從患者的咽拭子樣本中鑑定出一種新型冠狀病毒，最初被世界衛生組織（WHO）命名為2019-nCoV。大多數2019-nCoV肺炎患者的 症狀較輕，預後良好。到目前為止，一些患者已經出現嚴重的肺炎，肺水腫，ARDS或多器官功能衰竭和死亡
SARS-CoV-2（之前稱為2019-nCoV）的透射電鏡圖，圖片來自NIAID RML。
2020年2月11日，世衛組織將這種疾病病重命名為2019年冠狀病毒病（COVID-19）。同一天，負責分類和命名病毒的的國際病毒分類學委員會的冠狀病毒研究小組在bioRxiv上發表了一篇文章，指出該研究小組已經決定，新型冠狀病毒2019-nCoV是導致2002-2003年爆發嚴 重急性呼吸症候群（SARS）冠狀病毒（SARS-CoV）的變種。因此，將這種新病原體重新命名為嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒2號（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2），或SARS-CoV-2。值得注意的一點是，儘管國際病毒分類委員會冠狀病毒研究小組將 病毒命名為SARS-CoV-2，但該研究小組主席John Ziebuhr認為這個名字（SARS-CoV-2）和SARS（嚴重急性呼吸症候群，也稱非典型肺炎）沒有關聯。不過，這種病毒的重新命名引起了不少爭議。據《科學》網站報導，世界衛生組織不滿意SARS-CoV-2這個名字，而且不打 算採用此名稱。
冠狀病毒可引起多種動物的多系統感染。在此之前已有6種冠狀病毒可以感染人類，它們主要引起人類的呼吸道感染：兩種高度致命性的冠狀病毒，即嚴重急性呼吸道症候群（SARS）冠狀病毒（SARS-CoV）和中東呼吸症候群（MERS）冠狀病毒（MERS-CoV）；4種可導致溫 和的上呼吸道疾病的冠狀病毒，即HCoV-OC43、HCoV-229E、HCoV-NL63和HCoV-HKU1。
基於此次疫情給中國和全世界帶來嚴重的危害，小編針對Cell期刊上發表的2019-nCoV/COVID-19研究進行一番梳理，以饗讀者。
1.Cell：從輕度新冠中恢復的人體可維持新冠病毒特異性的免疫記憶至少3個月在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學醫學院等研究機構的研究人員對從輕度COVID-19中恢復的個體進行了縱向評估，以確定他們是否產生和維持多方位的SARS-CoV-2特異性免疫記憶。這些康復的個體產生了SARS-CoV-2特異性IgG抗體、中和血漿、記憶B細胞和記憶T細胞，並持續了至少三個月。相關研究結果於2020年11月23日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Functional SARS-CoV-2-specific immune memory persists after mild COVID-19」。
這些作者的數據進一步顯示產生SARS-CoV-2特異性IgG的記憶B細胞隨時間的增加而增加。此外，SARS-CoV-2特異性記憶淋巴細胞表現出與強效抗病毒功能相關的特徵：記憶T細胞分泌細胞因子，並在抗原再次遇到時發生增殖，而記憶B細胞表達的受體當以單克隆抗體表達時能夠中和病毒。
2.Cell論文詳解在SARS-CoV-2感染和細胞因子休克症候群中，TNF-α和IFN-γ引發炎症細胞死亡、組織損傷和死亡機制OVID-19大流行繼續導致重大疾病和死亡，而治療方案仍然有限。在一項新的研究中，來自美國聖猶大兒童研究醫院的研究人員發現了一種潛在的策略，可以防止COVID-19患者出現危及生命的炎症、肺部損傷和器官衰竭。相關研究結果於2020年11月18日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Synergism of TNF-α and IFN-γ triggers inflammatory cell death, tissue damage, and mortality in SARS-CoV-2 infection and cytokine shock syndromes」。
圖片來自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.11.025。
這些作者在發現與COVID-19相關的過度炎症免疫反應通過觸發炎症細胞死亡途徑導致小鼠組織損傷和多器官衰竭後，確定了候選藥物。他們詳細介紹了炎症細胞死亡信號通路如何發揮作用，從而有助於開發潛在的治療方法來破壞這一過程。
論文通訊作者、聖猶大兒童研究醫院免疫學系副主任Thirumala-Devi Kanneganti博士說，「了解驅動這種炎症的途徑和機制對於開發有效的治療策略至關重要。這項研究提供了這種理解。我們還確定了激活炎症細胞死亡途徑的特異性細胞因子，在治療COVID-19和包括敗血症在內的其他高致命性疾病方面具有相當大的潛力。」
3.Cell：評估SARS-CoV-2刺突蛋白突變D614G對傳播性和致病性的影響在一項新的研究中，來自英國卡迪夫大學、 愛丁堡大學和帝國理工學院等研究機構的研究人員評估了1月至6月間在英國收集的2.5萬多份SARS-CoV-2全基因組序列。與其他地方一樣，614G在英國3月下旬成為主導的變體，這種614G變體經過多次獨立引入，大多來自曾在國際上旅行的人。他們還證實，614G與感染嚴重程度無關，並觀察到年輕患者更容易感染614G，且病毒載量更高。他們的結研究果支持這樣的一個觀點：614G是陽性選擇，很可能影響這種病毒的傳播性。相關研究結果於2020年11月18日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Evaluating the effects of SARS-CoV-2 Spike mutation D614G on transmissibility and pathogenicity」。
論文共同作者、英國卡迪夫大學遺傳流行病學家Thomas Connor告訴《科學家》雜誌，「即使有了這個龐大的數據集，我們幾乎已經突破了識別這種影響存在的能力極限。」如果樣本量較小，檢測如此微小的傳染性變化將更加困難。
4.Cell：我國科學家揭示新冠病毒複製轉錄複合體的低溫電鏡結構SARS-CoV-2 mRNA的轉錄需要由複製轉錄複合體（replication and transcription complex, RTC）促進的一系列反應。
在一項新的研究中，來自中國清華大學、上海科技大學和武漢大學的研究人員展示了SARS-CoV-2 RTC向cap結構合成過渡時的結構快照。他們解析出由nsp7-nsp82-nsp12-nsp132-RNA和單個RNA結合蛋白（即nsp9）組裝而成的擴展RTC在原子解析度下的低溫電鏡結構。相關研究結果於2020年11月14日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Cryo-EM Structure of an Extended SARS-CoV-2 Replication and Transcription Complex Reveals an Intermediate State in Cap Synthesis」。
5.Cell：巴瑞替尼可降低新冠病毒感染的恆河猴中的炎症SARS-CoV-2誘導的高細胞因子血症（hypercytokinemia）和炎症與COVID-19的疾病嚴重程度密切相關。作為一種臨床批准的JAK1/2抑制劑，巴瑞替尼（baricitinib）目前正在COVID-19臨床試驗中進行研究。在一項新的研究中，來自美國埃默裡大學的研究人員研究了巴瑞替尼在SARS-CoV-2感染的恆河猴模型中的免疫學和病毒學療效。這種恆河猴模型模擬了在COVID-19患者中觀察到的炎症特徵。相關研究結果於2020年11月9日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Baricitinib treatment resolves lower airway macrophage inflammation and neutrophil recruitment in SARS-CoV-2-infected rhesus macaques」。
圖片來自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.11.007。
從鼻腔拭子、咽喉拭子、支氣管肺泡灌洗液和組織中測得的病毒脫落並沒有因為使用巴瑞替尼而減少。不過，巴瑞替尼可抑制肺部巨噬細胞中促炎細胞因子的產生。I型IFN抗病毒反應和SARS-CoV-2特異性T細胞反應在兩組接受巴瑞替尼治療的恆河猴中保持相似。接受巴瑞替尼治療的恆河猴顯示炎症減少、肺部炎症細胞浸潤減少、中性粒細胞捕獲網（NETosis）活性降低，肺部病理更為有限。這表明在接受巴瑞替尼治療的恆河猴中，這種藥物保持了先天性抗病毒反應和SARS-CoV-2特異性T細胞反應。
6.Cell：詳解一例神奇的病例！一名女性白血病患者感染新冠病毒後至少70天仍在脫落傳染性病毒顆粒大多數感染SARS-CoV-2冠狀病毒的人似乎會在8天左右的時間裡活躍地脫落傳染性病毒，但人與人之間的差異性很大。了解人們能在多長時間內保持活躍感染是很重要的，這是因為它提供了關於一種仍然沒有很好地理解的疾病和病毒的新細節，這有助指導公共衛生決策。在一項新的研究中，來自美國國家衛生院（NIH）、馬歇爾大學和英國牛津大學等研究機構的研究人員報告了一個不尋常的案例：一名患有白血病和具有低抗體計數的女性感染這種冠狀病毒至少105天，保持傳染性至少70天，然而她在整個過程中一直沒有症狀。相關研究結果於2020年11月4日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Case Study: Prolonged infectious SARS-CoV-2 shedding from an asymptomatic immunocompromised cancer patient」。
論文共同通訊作者、美國國家過敏與傳染病研究所（NIAID，為NIH的一個下屬機構）病毒學家Vincent Munster說，「在我們開始這項研究的時候，我們對病毒脫落的持續時間確實了解不多。隨著這種病毒的持續傳播，更多患有一系列免疫抑制性疾病的人將會被感染，了解SARS-CoV-2在這些人群中的表現非常重要。」
7.Cell：揭示受損的功能性體液免疫反應與COVID-19死亡率密切相關為了充分確定保護性體液免疫反應，來自美國拉根研究所、麻省理工學院、哈佛醫學院和麻省總醫院的研究人員在一項新的研究中剖析了193名患有中度到重度COVID-19的住院患者的體液免疫反應的早期演變。相關研究結果於2020年11月3日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Compromised humoral functional evolution tracks with SARS-CoV-2 mortality」。
儘管患有重度COVID-19的存活者（survivor）和非存活者（non-survivor）都進化出了強健的IgM和IgA反應，但非存活者表現出減弱的IgG反應，同時伴有受損的Fcɣ受體結合和Fc效應活性，這表明體液免疫反應發育不完善，不過他們並未產生增強疾病的體液免疫反應。相反，患有中度COVID-19的患者表現出延遲的體液免疫反應，但是所表現出的體液免疫反應最終會發育成熟。
8.Cell：令人關注！大約20%的新冠肺炎患者在三到四個月內維持抗病毒抗體產生新型冠狀病毒SARS-CoV-2導致2019年冠狀病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。關於COVID-19的一個迫切問題依然存在：免疫力能持續多久？免疫力的一個關鍵指標是病毒特異性抗體的存在。關於從感染中康復的人是否能維持潛在的保護性抗體，以前的研究提供了相互矛盾的說法。
在一項新的研究中，來自美國布萊根婦女醫院等研究機構的研究人員檢查了來自從輕度到中度COVID-19中康復的患者的血液樣本和細胞，發現雖然大多數患者在疾病消退後抵抗這種病毒的抗體下降，但是有一部分患者在感染後幾個月內持續產生抗病毒抗體。這些抗體「維持者（sustainer）」的症狀過程較短，這表明一些從COVID-19中恢復較快的患者可能對這種病毒產生了更有效和持久的免疫反應。相關研究結果於2020年11月3日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Quick COVID-19 Healers Sustain Anti-SARS-CoV-2 Antibody Production」。
9.Cell：揭示輕度和中度COVID-19疾病狀態之間的急劇變化在一項新的研究中，來自美國拉根研究所、麻省理工學院、哈佛醫學院和麻省總醫院的研究人員對139名不同疾病嚴重程度的COVID-19患者的臨床測量結果、免疫細胞和血漿多組學（plasma multi-omics）數據進行了綜合分析，這些患者是在確診後的第一周期間接受連續採血。相關研究結果近期發表在Cell期刊上，論文標題為「Multi-omics resolves a sharp disease-state shift between mild and moderate COVID-19」。
新冠病毒（SARS-CoV-2）電子顯微圖，圖片來自NIH。
這些研究人員鑑定出輕度COVID-19和中度COVID-19之間的一個主要轉變，在這個轉變點，炎症信號的升高伴隨著特定類代謝物和代謝過程的喪失。在中度COVID-19患者的這種應激的血漿環境中，出現了多種不同尋常的免疫細胞表型，並這些表型隨著疾病嚴重程度的增加而放大。他們將120000多種免疫特徵濃縮成一個軸，以捕捉不同免疫細胞類型如何協調對SARS-CoV-2感染作出反應。這個免疫反應軸（immune-response axis）獨立地與主要血漿成分變化、臨床凝血指標以及從輕度COVID-19到中度COVID-19的急劇轉變相一致。這項研究表明，中度COVID-19可能為治療幹預提供最有效的環境。
10.Cell：重大進展！包括新冠病毒在內的β冠狀病毒利用溶酶體劫持和離開受感染細胞在一項新的研究中，來自美國國家衛生研究院（NIH）的研究人員發現了一種生物途徑，當包括SARS-CoV-2在內的β冠狀病毒在體內傳播時，它們似乎可以利用這種生物途徑劫持和離開細胞。更好地了解這一重要途徑可能會在阻止這種導致COVID-19疾病的SARS-CoV-2冠狀病毒的傳播方面提供了重要的新見解。相關研究結果於2020年10月27日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「β-Coronaviruses use lysosomes for egress instead of the biosynthetic secretory pathway」。
在細胞研究中，這些作者首次發現，β冠狀病毒可以通過溶酶體---一種稱為細胞「垃圾粉碎機（trash compactor）」的細胞器---離開受感染的細胞。通常情況下，溶酶體會在病毒和其他病原體離開細胞之前將它們摧毀。然而，這些作者發現，β冠狀病毒會使得溶酶體的抗病機制失活，從而允許它在體內自由傳播。靶向這種溶酶體途徑有可能導致人們開發新的、更有效的抗病毒療法來對抗COVID-19。
11.Cell：通過CRISPR篩選鑑定出抵抗新冠病毒感染的基因和藥物靶標在一項新的研究中，為了確定SARS-CoV-2的新的潛在治療靶點，來自美國紐約大學、紐約基因組中心和西奈山伊坎醫學院等研究機構的研究人員進行了全基因組範圍內的功能缺失CRISPR篩選，以便系統地敲除人類基因組中的基因。他們研究了哪些基因修飾使得人肺細胞對SARS-CoV-2感染更具抵抗力。他們的研究結果揭示了人類基因組中的哪些基因和基因調控網絡是SARS-CoV-2感染所需的，抑制這些基因賦予了對這種冠狀病毒感染的抵抗力。他們描述了一系列以前沒有被認為是SARS-CoV-2治療靶點的基因。相關研究結果近期發表在Cell期刊上，論文標題為「Identification of required host factors for SARS-CoV-2 infection in human cells」。
為了更好地理解宿主和病毒遺傳依賴性之間的複雜關係，這些作者使用了一系列分析和實驗方法來驗證他們的結果。這種綜合方法包括基因組編輯、單細胞測序、共聚焦成像以及基因表達和蛋白質組數據集的計算分析。他們發現，這些新的基因靶點在使用小分子（藥物）加以抑制後，可顯著降低病毒載量，其中的有些藥物降低病毒載量高達1000倍。他們的研究結果為可能開發有效治療COVID-19的新型藥物提供了重要見解，並揭示它們的分子靶點。
12.Cell：全基因組CRISPR篩選鑑定出對新冠病毒感染至關重要的宿主因子在一項新的研究中，來自美國耶魯大學和布羅德研究所等研究機構的研究人員對暴露於SARS-CoV-2和MERS-CoV冠狀病毒的數億個細胞進行了篩選，鑑定出幾十個能使這兩種病毒在細胞中複製的基因，也鑑定出一些似乎抑制這些病毒的基因。他們表示，這些基因的促病毒作用和抗病毒作用將有助於指導科學家們開發新的療法來對抗COVID-19。相關研究結果近期發表在Cell期刊上，論文標題為「Genome-wide CRISPR screens reveal host factors critical for SARS-CoV-2 infection」。
圖片來自NIH。
在這項新的研究中，這些研究人員對綠猴細胞進行了全基因組CRISPR篩選，其中與常用的人類細胞系相比，綠猴細胞在暴露於SARS-CoV-2後更容易死亡。這種篩選首次允許他們同時跟蹤病毒和細胞之間的相互作用。這種篩選證實了早先的發現，即編碼細胞表面受體的ACE-2基因能促進SARS-CoV-2感染宿主細胞。
然而，這種篩選還發現了兩種新的促病毒蛋白複合物和第三種似乎有助於阻止感染的蛋白複合物。他們發現，能開啟和關閉基因的SWI/SNF複合物和具有包括調節炎症在內的許多功能的HMGB1與感染後細胞死亡增加有關。
這些研究人員隨後加入了抑制已發現的這兩種基因產物功能的小分子藥物，並發現它們可以增加培養皿中的細胞在感染後的存活率。相比之下，有助於調節細胞核內基因表達的組蛋白H3複合物似乎提供了一種保護作用，這會抑制SARS-CoV-2感染和殺死細胞的能力。
13.Cell：感染新冠病毒的人類和恆河猴肺部組織出現內皮破壞和血管血栓形成在一項新的研究中，來自美國貝斯以色列女執事醫療中心和拉根研究所等研究機構的研究人員證實了來自感染SARS-CoV-2的人類和恆河猴的肺部組織病理切片中出現內皮破壞和血管血栓形成。相關研究結果近期發表在Cell期刊上，論文標題為「Vascular Disease and Thrombosis in SARS-CoV-2-Infected Rhesus Macaques」。
為了確定與SARS-CoV-2在恆河猴中發病相關的關鍵分子途徑，這些研究人員對支氣管肺泡灌洗液和外周血進行了轉錄組分析，並對血清進行了蛋白質組分析。他們觀察到肺部有巨噬細胞浸潤，巨噬細胞、補體、血小板活化、血栓形成和促炎症標誌物上調，包括C反應蛋白、MX1、IL-6、IL-1、IL-8、TNFα和NF-κB。
14.Cell：揭示新冠病毒破壞人體細胞的剪接、翻譯和蛋白運輸，從而抑制人體抗病毒防禦如今，在一項新的研究中，來自美國加州理工學院和佛蒙特大學等研究機構的研究人員確定了SARS-CoV-2病毒讓人體細胞喪失能力的機制：這基本上使得人體細胞的報警系統失效，從而無法呼救附近細胞的幫助，也無法提醒附近細胞存在感染。了解這種病毒如何導致細胞水平上的功能障礙，為如何對抗它提供了新的見解。相關研究結果於2020年10月8日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「SARS-CoV-2 disrupts splicing, translation, and protein trafficking to suppress host defenses」。論文通訊作者為加州理工學院生物學教授Mitchell Guttman博士和佛蒙特大學醫學院研究員Devdoot Majumdar博士。
SARS-CoV-2病毒會產生大約30種病毒蛋白。在這項新的研究中，Guttman實驗室檢查了其中的每一種，並繪製了它們如何與實驗室培養皿中培養的人體細胞內的分子成分相互作用。他們發現SARS-CoV-2蛋白會攻擊三個關鍵的細胞過程，以破壞人類蛋白的產生。
論文共同第一作者、佛蒙特大學的Emily Bruce說，「病毒太了不起了。病毒和宿主細胞不斷進行進化軍備競賽，以戰勝對方。SARS-CoV-2已進化出複雜而特殊的方法來使宿主細胞喪失功能，而不會直接殺死它們，這樣這種病毒仍然可以利用宿主細胞達到它自己的目的。」
15.Cell：首次詳細概述人體CD4+ T細胞對新冠病毒的反應隨著世界各地的科學家們開發出拯救生命的COVID-19疫苗和藥物，許多人仍然想知道究竟為什麼這種疾病在一些人身上是致命的，而在另一些人身上是輕微的。為了解決這個難題，科學家們需要深入了解人體多種類型的免疫細胞如何應對SARS-CoV-2，即導致COVID-19疾病的冠狀病毒。
在一項新的研究中，來自美國拉霍亞免疫學研究所、英國利物浦大學和南安普頓大學等研究機構的研究人員首次詳細概述了人體的CD4+ T細胞如何應對SARS-CoV-2病毒。除此之外，他們的研究還表明，在患病早期，住院的重症COVID-19患者會產生一種有可能殺死B細胞和減少抗體產生的新型T細胞亞群。這些發現為進一步的詳細分析提供了重要的基礎，並展示了一種稱為單細胞RNA測序（RNA-seq）的前沿技術的力量。相關研究結果於2020年10月5日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Imbalance of regulatory and cytotoxic SARS-CoV-2-reactive CD4+ T cells in COVID-19」。
掃描電鏡圖顯示SARS-CoV-2（藍色的圓形物體）從實驗室培養的細胞表面上顯現出來，圖片來自NIAID。
這些研究人員將來自40名COVID-19患者的樣本分為兩組進行研究。住院組包括22名患者（其中9名在ICU治療）。非住院組有18名患者，他們經歷了較輕的COVID-19症狀。他們利用單細胞RNA-seq分析了這些患者中對SARS-CoV-2有反應的CD4+ T細胞的類型。每種類型的T細胞都在對抗病毒中起著作用：一些T細胞（輔助性CD4+ T細胞）提醒身體注意感染，並招募其他免疫細胞，而另一些T細胞（濾泡輔助性T細胞，簡稱TFH細胞）則向B細胞發出信號以製造抗體。最後，還有一些T細胞（調節性T細胞，簡稱Treg細胞）發揮著抑制其他T細胞的作用，使得免疫系統不會破壞人體自身組織。Vijayanand說，「有多種不同類型的T細胞對這種病毒做出反應。」（生物谷 Bioon.com）