美國FDA同情用藥制度的幾個核心問題!

2020-12-01 騰訊網

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整理/@小小&不器

編輯/@Jingyu

本文共計3032個字，預計閱讀時間需要3分鐘。

當下新冠肺炎疫情仍舊嚴峻，對於特效藥物的需求十分迫切。可是，現有的藥物對新冠肺炎作用有限，新開發的藥物則需要一段很長的試驗階段。而同情用藥，能夠在一定程度上為患者提供更多的選擇，尤其是針對新型疾病。

目前歐盟、日本等地區已經建立同情用藥制度，中國新《藥品管理法》也將同情用藥制度納入其中。那麼，什麼是同情用藥？美國FDA如何對同情用藥進行監管和實施，對國內有什麼啟發意義？

杜新博士，FDA CMC審評專家、

Evergreen Therapeutics CEO、同寫意法規俱樂部秘書長

為什麼會出現同情用藥？

如果一個或多個患者，遇到立刻威脅生命的狀況或嚴重疾病，且沒有可比或更好的替代療法，醫療機構就有可能會採用同情用藥。

同情用藥給患者提供了一條使用在研藥物的新路徑，故而英文名為「Compassionate use」。正常情況下，藥物只有被批准後才能用於治療患者，所以同情用藥又叫做「批准前使用」（Pre-approval use）。不過目前，FDA已經用「擴大使用」（Expanded access）取代了前述兩種說法。同情用藥這個表述可更形象地表達該用藥方式的目的。

需要注意的是，雖然同樣是處於未批准上市階段，IND（Investigational New Drug）的目的是主要是收集新藥的安全性和有效性信息，並用於新藥申報。而同情用藥，則是為了解決患者急難病情，拯救生命。這二者有相似之處，但同時也有本質的不同。

何種情況可以使用同情用藥？

既然同情用藥是一種藥物在被批准之前或者在被批准之外使用，為保證安全合規，就需要對此進行監管。

FDA對同情用藥進行了四方面的限制：

立即威脅生命的疾病或嚴重疾病且沒有可比或令人滿意的替代療法可供選擇

有足夠的證據表明該藥物是安全的，並且有初步臨床證據證明該藥物的有效性

收益高於風險

對臨床試驗無影響

同情用藥雖然是在未批准的藥物中進行選擇，但並非所有的臨床藥物都可以進入備選，同情用藥應該能夠擁有足夠的安全性和有效性等臨床信息作為證據。同情用藥後潛在收益需要大於風險。最後，因為IND是為了收集相關信息用以支持藥物申報上市，所以同情用藥不能影響IND臨床試驗本身。

那麼，誰可以要求使用同情用藥呢？主要包括患者、醫生和藥企機構三個主體。

美國提供了多方渠道供患者和醫生查詢同情用藥信息，患者可以在面對無藥可用的處境下向FDA提出申請。不過，實際情況下絕大多數同情用藥均由具有執業醫師執照的醫生提出。此外，藥物的供應者也可以自行提出使用同情用藥。

對於FDA而言，其本身一般不會主動要求同情用藥，但偶爾會將一些開放性標籤的臨床試驗轉化到同情用藥範疇。

同情用藥在範圍上還有如下幾點擴展：

同情用藥不只是用藥，也包括器械等一切可以拯救患者性命的臨床使用物。

已經上市的藥物，例如肝炎藥物用於其他疾病或適應證，這也屬於同情用藥。

上市後因安全性問題而退市的藥物，若患者除此之外無藥可用且利大於弊，也可以給患者使用該藥物。

同一藥物若在歐盟批准而美國未批准，患者需求時跨審批地區使用也屬於同情用藥。

患者參加臨床試驗時不符合入組標準，但是患者願意或醫生認為需要使用該藥物，而申請對患者使用該藥。

同情用藥根據用藥人數可以分為三類：

單個患者

少數患者

大規模人群，大規模人群的同情用藥要採用治療性臨床試驗的方式

怎樣監管同情用藥？

FDA對同情用藥的監管，經過很長一段時間的規範。其中包括2009年和2016年兩個重要時間節點。

2009年，FDA修訂了臨床試驗法規，刪除有關治療使用的現有法規，並創建了CFR 312部分的第I部分，以合併和擴展有關同情用藥範圍的各種規定。2016年，根據《21st Century Cures Act》，FDA更新了同情用藥的法規，鼓勵公司在公共網站上發布擴大的藥物使用信息，以促進重症患者或急需治療的患者參加。

CFR 312 第I部分中，描述了「患者危急」和「無藥可用」兩個基本定義，以及評估利大於弊後通報FDA審批。必須強調，同情用藥是一定要經過FDA批准的。而批准的方式具體有兩種，一是直接提交藥物的擴展應用申請，二是在IND之下遞交特殊情況的使用申請。

緊急情況下，申請人可直接向FDA發郵件或打電話。這種情況下，在申請後數小時或數日內便可獲得臨時審批，並於用藥後15個工作日內補交完整申請資料即可。這一方式的前提包括，需要有充足的證據證明該藥物對患者安全，藥物有充分臨床前研究數據。

對於只有1位患者需要同情用藥的情況，FDA規定，要申請針對個人的IND（single-patient IND）。如果同時有2個患者需要用某個藥物，第1個患者的申請被批准，第2個患者並不一定仍能獲批。因為涉及患者的個體差異，需以患者具體獲益與風險比作為最終評價指標。

另外，緊急情況下用藥雖然可以暫時不經過IRD（Institutional review board）批准，但是一定要在事後報備，獲得FDA補批准。

如何具體實施同情用藥？

同情用藥的實施的流程，通常包括以下幾方面：

確認需要使用藥物

接觸藥品供應商

向FDA遞交申請

聯繫IRB

獲取藥物

使用藥品治療

跟進用藥情況並報告

同情用藥實施的一般流程可以總結如下圖：

費用方面，同情用藥所涉及的藥物大部分情況下藥企會免費提供。如果藥企想收費，可根據生產核算只收相應的成本。不論收費與否，選擇權在於藥企，FDA不能強迫藥企免費提供同情用藥。

值得一提的是，保險公司大多數情況下不會支付同情用藥的費用。因為同情用藥價格評估複雜，除了藥品成本核算，還有用藥過程產生的伴隨費用。

同情用藥的實施經驗

作者在過去的工作中有過同情用藥的實施經驗。當時工作的公司正在進行子宮癌的臨床試驗。兩位患者不符合我們臨床試驗的入組要求。因為她們的病情很嚴重，而且發展非常快，她們的醫生希望用到這個臨床藥物。為了不影響正在進行的臨床試驗， 他們的醫生提出使用同情用藥的方式。

他們的醫生申報單個患者臨床申請，並交叉引用公司的IND, 公司提供免費藥品。在與FDA的申報過程當中, 通過電話和電子郵件的方式與FDA進行交流，FDA的反應很快。同情用藥的申報很快被批准，患者完成同情用藥。患者的醫生負責同情用藥申報後期的跟進和報告。

重大疫情下如何實施同情用藥？

以新冠肺炎為例，美國一例新冠肺炎患者在入院後第7天，接受了靜脈注射吉利德公司的瑞德西韋，這是一個典型的「單個患者臨床申請」案例。單個患者可以使用這種方式實施同情用藥進行治療， 如果大量患者需要實施同情用藥進行治療， 則需要使用藥物治療性臨床試驗的方式，

目前在中國已經開展瑞德西韋用於治療新冠病毒肺炎的III期臨床隨機、雙盲臨床試驗。不過，這個臨床試驗不屬於同情用藥的範圍，因為它的目的是進行臨床實驗以收集這個藥物是否安全有效的信息，以支持這個藥物的上市申報。

結語（劃重點）

Q1：對於用於同情用藥的藥品，是必須用已進入臨床以後的藥品麼？還是說臨床前有足夠的動物數據，還未申請IND的候選藥物也可以？

Dr. Du：同情用藥的一個條件就是要有足夠的臨床證據證明藥物的安全性和有效性，因此臨床前的藥物不應該作為同情用藥。

Q2:對於獲得同情用藥的藥物，資助方（製藥公司）是否需要公開擴大藥物的使用信息及在何處可以看到這些信息?

Dr. Du：2016年，根據《21st Century Cures Act》，FDA更新了同情用藥的法規，鼓勵公司在公共網站上發布同情用藥藥物使用信息，以促進重症患者或急需治療的患者參加。患者可以從這些公共網站查詢關於同情用藥的相關信息。End

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