上一期（藥物經濟學模型之Markov模型(二)：從一篇文章講研究問題和研究設計(含操作)）我們通過一篇文章[1]簡要介紹了什麼是藥物經濟學研究和Markov模型，並應用TreeAge軟體展示了如何構建Markov模型基本骨架（如下圖），這一期我們繼續進一步完善模型的其他組分。
還記得這副圖（圖2）嗎？目前我們模型的骨架已經搭建到Markov狀態這一列，接下來在除了死亡（吸收態）之外的其他四個markov狀態（NYHA I~IV）之後，我們進一步將患者可能發生的事件（即無事件、心衰住院和死亡）按Model 1中的結構填充進去。
操作如下：在NYHA I之後右鍵添加四個機會結，標明相應的事件（無事件、心衰住院、心血管死亡和非心血管死亡），在心衰住院機會結後再添加兩個機會結（心衰再住院和無事件）。這裡主要是考慮到心衰住院的患者存在一個易損期（出院後2個月內）和穩定期，在易損期內再次發生心衰住院的風險很高。對圖中NYHA I後的所有機會結進行複製，然後黏貼在其他心功能狀態之後。
然後右鍵心血管死亡和非心血管死亡的機會結，轉換成終止結，此時會彈出選擇框，我們如圖選擇死亡狀態，這樣患者在進入死亡的吸收態之後就不再進行下一個循環的模擬。
接著是Markov模型構建的第二步「確定不同健康狀態之間可能的轉化」。心衰患者在經歷一個周期之後，存活的患者中其NYHA心功能狀態會發生變化，因此在每個周期的最後，要對存活患者的心功能狀態進行轉換，然後進入下一個循環。操作如下：在上述模型的每個機會結後面添加四個機會結，並將四個機會結改為終止結（如圖，此時終止結會跳轉出一個選擇框，分別雙擊選擇NYHA I、II、III、IV）。對圖中無事件機會結後的四個終止結進行複製，然後依次黏貼在其他機會結之後。
一頓操作猛如虎之後，目前搭建的Markov模型骨架的邏輯是：射血分數減低型心衰患者分別接受達格列淨+標準化治療或者標準化治療，所有的患者可能出現五種狀態（NYHA I~IV和死亡）；NYHA I~IV的患者每個周期會經歷無事件、心衰住院、心血管死亡和非心血管死亡四種情況；在每個周期終末存活的患者NYHA心功能狀態會發生轉換，然後繼續進入下一個循環周期，而死亡的患者則循環終止。
Markov模型構建的第三步是確定每個循環（周期）的時長以及模型需要模擬多少個循環。每個周期長度和循總次數的確定取決於疾病本身的特點和研究者的一些特殊考慮。假設你要研究的是不同抗生素在某一種細菌導致的肺炎患者中的成本效益，那麼由於疾病本身是可以在院內治癒的，模擬時常可能僅僅幾天或幾十天，只需要一個周期就夠了；而如果你要研究的是一個慢性疾病（本例中是心力衰竭），那麼可能需要做一個長達幾年、幾十年甚至終身的模擬。
在本例中，我們將一個周期設定為3個月，總模擬時長為終身，考慮如下：（1）在DAPA-HF研究中入選的心衰患者（其本身心臟存在結構和功能異常，並不是像那種因為腎動脈狹窄引起的Pickering症候群或是其他一過性的心衰），在沒有禁忌症的情況下都是需要進行終身治療的，因此需要進行終身模擬；（2）DAPA-HF研究中中位隨訪時間為18.2個月，我們將一個周期定為3個月，一是大部分研究都使用3個月這個時間節段，二是用3個月模擬6個周期後可以把DAPA-HF研究的事件數與模型事件數進行比較（當然，你想把一個周期設定為6個月、18個月也不是不可以）；（3）較短的周期可以更精確的去計算可能使用多長時間的達格列淨之後在總人群中開始出現較高的成本-效用。
那麼，模擬心衰患者終身大概是到多少歲呢？或者說一共需要模擬多少個循環？由於模型的治療效果的具體參數是來自DAPA-HF研究[2]，因此我們參考DAPA-HF研究中入選的患者的具體年齡（平均年齡約65歲），以及我國2015年人口普查的預期壽命（男性73.64，女性79.43，平均76.34）[3]，我們取最大值80歲作為模型終止的年齡，故要進行15年的模擬，總計60個循環。
在TreeAge軟體中的操作如下：返回到模型中的Markov結所在的區域，然後雙擊下方Markov information對話框，在「Term：_STAGE =」中設定Term：_STAGE =60，即表示一共需要進行60個循環。
至此，整個Markov循環的骨架就完全搭建完成，接下來的工作便是將每個周期的數據填充進模型之中，其中的數據涉及事件發生率、不同心功能狀態的轉換概率、各類成本、不同生存狀態對應的生存效用、貼現率等，我們將在後面的課程中詳細講解。
[1] Yao Younan, Zhang Rongcheng, An Tao, et al. Cost-effectiveness of adding dapagliflozin to standard treatment for heart failure with reduced ejection fraction patients in China.[J] .ESC Heart Fail, 2020, undefined: undefined. DOI: 10.1002/ehf2.12844.
[2] Mcmurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. DAPA‐HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2019; 381:1995–2008.
[3] https://data.stats.gov.cn/easyquery.htm?cn=C01.
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