高平/曹傑/楊運桂等研究揭示MYC通過m6A負向調控基因表達的新機制

2021-01-21 BioArt生物藝術

癌基因c-Myc (又稱MYC) 在約30-50%的人類惡性腫瘤中異常表達，在影響細胞的生長、增殖、分化、凋亡以及細胞的代謝和惡性轉化中均發揮著極為重要的作用，具有非常重要的生理和病理功能。已知MYC可以調控約15%人類基因的表達，其中1/3受MYC負向調控。目前，相對於較為清晰的MYC正調控其靶基因表達的機制而言，人們對於MYC如何負向調控基因的機制及其負向調控基因在腫瘤中的作用仍然知之甚少。

2020年1月11日，華南理工大學生命科學研究院/廣州市第一人民醫院高平教授，廣州市第一人民醫院曹傑教授以及國家生物信息中心楊運桂教授團隊合作在EMBO Reports雜誌上發表文章MYC Promotes Cancer Progression by Modulating m6A Modifications to Suppress Target Gene Translation，深入探討了MYC通過調節m6A修飾在轉錄後水平影響腫瘤發生與發展的機制及意義，發現癌基因MYC能夠通過去甲基轉移酶ALKBH5抑制特定的MYC負向調控基因(MRG，MYC-repressed genes)如SPI1, PHF12上的m6A修飾，進而影響m6A所介導的蛋白的翻譯，最終促進細胞增殖和腫瘤發展。

該研究首先利用高低MYC表達的細胞發現MYC能夠抑制細胞內總體的m6A修飾水平，進一步的高通量測序發現MYC 能夠特異性的抑制MYC負向調控基因MRG如SPI1、PHF12等上的m6A修飾水平和其蛋白表達水平。其次，通過檢測甲基轉移酶和去甲基轉移酶的表達，研究發現MYC是通過調控去甲基轉移酶ALKBH5的表達從而抑制了SPI1和PHF12基因上的m6A修飾水平。接著，通過RIP實驗發現m6A閱讀器YTHDF3能夠特異性的識別和結合MRG並進一步影響MRG蛋白的翻譯，調控SPI1和PHF12的蛋白表達。最後，通過體外細胞和體內小鼠移植瘤模型以及臨床樣本免疫組化分析均表明了MYC-m6A-SPI1/PHF12信號軸在腫瘤發生過程中的關鍵作用以及明顯的臨床相關性。

綜上所述，該項工作從m6A修飾的角度闡釋了MYC如何在轉錄後水平調控基因表達，特別是MYC如何負向調控基因表達的機制，並揭示了MYC-m6A-SPI1/PHF12這條信號通路對腫瘤發生發展的影響，進一步為MYC驅動的臨床腫瘤的治療提供理論依據（圖1）。

圖1 MYC通過m6A修飾負調SPI1, PHF12基因表達參與腫瘤發生發展的作用模型

該工作由高平團隊、曹傑團隊以及楊運桂團隊共同協作完成協作，吳功偉博士和索彩霞博士為該論文的共同第一作者。

原文連結：

https://www.embopress.org/doi/abs/10.15252/embr.202051519

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