鐮刀型紅細胞貧血（SCD）和β-地中海貧血（TDT）是兩種常見的基因缺陷性疾病，其共同特點是由於珠蛋白基因的缺陷使血紅蛋白中的珠蛋白肽鏈有一種或幾種合成減少或不能合成，從而產生無效的血紅蛋白。
目前常見的治療方法是輸血（輸入紅細胞）或輸入鐵螯合劑，但易出現中毒現象，且不能從根本上治療疾病，而唯一根治的方法——造血幹細胞移植，卻存在匹配的捐贈者稀缺的情況，同時移植後的併發症也可能隨時發生。基於這些情況，基因治療，即從分子水平上糾正治病基因的表達，成為SCD和TDT治療的新方向。
2020年12月5日，Sarsh Cannon研究所、波士頓大學醫學院等處的研究人員在《NEJM》發表了題為「CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and β-Thalassemia」的文章，表明利用CRISPR-Cas9技術編輯自體CD34+細胞，增加胎兒血紅蛋白表達量，可有效治療TDT和SCD。
DOI: 10.1056/NEJMoa2031054
胎兒期血紅蛋白由α-珠蛋白和γ-珠蛋白組成，隨著β-珠蛋白和成體血紅蛋白的產生，γ-珠蛋白在產後降低。研究發現，BCL11A是紅細胞γ珠蛋白表達的阻遏物。因此，下調BCL11A表達，激活γ-珠蛋白，可增加血紅蛋白含量。實驗人員利用CPRSPR-Cas9技術編輯自體CD34+細胞，特異性靶向沉默BCL11A基因，重新激活胎兒血紅蛋白的產生。
Sarah Cannon研究所的Haydar Frangoul博士說：「我們正在做的是關閉開關，讓細胞認為他們回到了子宮內，從而重新製造胎兒血紅蛋白。」
在評估10個健康捐贈者基因編輯後的CD34+細胞，研究人員發現胎兒血紅蛋白水平上升至29±10.8%，而未經編輯的細胞為10.5±5.2%。
臨床試驗中，研究人員選擇了一名19歲的TDT女性患者和一名33歲的SCD女性患者，回輸經過基因編輯的自體CD34+細胞，12個月內患者骨髓和血液中的等位基因編輯效率仍保持較高，並且血液循環中超99%的血紅細胞表達胎兒血紅蛋白。目前兩位患者均反饋已不需要接受輸血治療。
CRISPR-Cas9技術實現了精準靶向的基因治療，為未來基因缺陷性疾病的成功治癒提供了可能。當然，CRISPR-Cas9技術在疾病領域的應用才剛剛開始。
參考資料：
[1] CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and β-Thalassemia
[2] ASH 2020：CRISPR治療罕見病最新隨訪數據公布，彰顯療效持久性丨醫麥猛爆料