Nat Struct Mol Biol.:人源組蛋白分子伴侶DAXX與組蛋白H3.3-H4...

2020-11-29 生物谷

2012年11月11日， Nature Structural & Molecular Biology在線發表了生物物理所生物大分子國家重點實驗室許瑞明課題組、李國紅課題組與美國Mayo Clinic張志國實驗室合作的關於組蛋白分子伴侶與組蛋白變體的最新科研成果，該論文題為「Structure of the variant histone H3.3–H4 heterodimer in complex with its chaperone DAXX」 。

核小體是由組蛋白八聚體和纏繞在其上的DNA共同構成。組蛋白成分以及其共價修飾決定了核小體的狀態，它們共同參與染色質表觀遺傳。組蛋白成分除了常規的H2A、H2B、H3和H4，還包括各種組蛋白變體。組蛋白變體調控染色質的狀態來完成其特定的生物學功能。H3.3是組蛋白H3.1的變體, 其兩種主要存儲途徑分別由組蛋白分子伴侶DAXX和HIRA調控，以替代H3.1與轉錄活化的染色質結合，在生殖細胞的發育、表觀遺傳記憶和染色質重塑等方面發揮重要作用。H3.3與H3.1在一級序列上只有五個胺基酸的差別，但是DAXX卻能精確的識別二者並特異性結合H3.3，其分子機理一直是個謎。

這項新的工作報告了人源組蛋白分子伴侶DAXX與組蛋白H3.3-H4複合體2.8?的晶體結構（如下圖所示）。該結構揭示了DAXX阻止H3.3-H4形成四聚體並防止組蛋白與DNA非特異性結合的結構基礎。進一步分析該複合體的晶體結構並結合基於細胞的螢光共定位技術和生化手段，發現了決定DAXX特異性識別H3.3的關鍵胺基酸位點，並提出了一個雙位點識別機制。DAXX通過Cys338和Leu340形成的疏水淺溝識別H3.3的Ala87位（不識別H3.1親水性的Ser87位）；DAXX的Tyr222、Glu225和Lys229形成的親水大口袋結合H3.3的Gly90位（不結合H3.1疏水性的Met90位）；87位和90位，只需一個位點滿足上述條件，DAXX都能識別並與之結合。更為有趣的是，當把DAXX雙突變為E225M K229M後，H3.1獲得了結合該突變體的能力。該項科研成果對於勾畫H3.3的存儲途徑及了解H3.3的生物學和病理學功能提供了結構基礎。

該項工作主要由劉超培博士（許瑞明組）和熊朝陽博士（李國紅組）等共同完成。

該項研究工作得到科技部、國家自然科學基金委員會和中國科學院的資助。（生物谷Bioon.com）

Structure of the variant histone H3.3–H4 heterodimer in complex with its chaperone DAXX

Liu CP, Xiong C, Wang M, Yu Z, Yang N, Chen P, Zhang Z, Li G, Xu RM.

Mammalian histone H3.3 is a variant of the canonical H3.1 essential for genome reprogramming in fertilized eggs and maintenance of chromatin structure in neuronal cells. An H3.3-specific histone chaperone, DAXX, directs the deposition of H3.3 onto pericentric and telomeric heterochromatin. H3.3 differs from H3.1 by only five amino acids, yet DAXX can distinguish the two with high precision. By a combination of structural, biochemical and cell-based targeting analyses, we show that Ala87 and Gly90 are the principal determinants of human H3.3 specificity. DAXX uses a shallow hydrophobic pocket to accommodate the small hydrophobic Ala87 of H3.3, whereas a polar binding environment in DAXX prefers Gly90 in H3.3 over the hydrophobic Met90 in H3.1. An H3.3-H4 heterodimer is bound by the histone-binding domain of DAXX, which makes extensive contacts with both H3.3 and H4.

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