邱立新,就職於復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。
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PD-1受體是程序性死亡分子,表達於活化的T細胞、B細胞和NK細胞等表面,其配體PD-L1可在多種實體瘤中表達。當PD-1與腫瘤細胞表面的PD-L1結合後,能夠產生抑制信號,就像踩下了剎車,阻止效應性T細胞增殖,使其不能殺滅腫瘤細胞,幫助腫瘤細胞逃脫免疫系統的監視與殺傷,從而發生「免疫逃逸」。而PD-1/PD-L1抑制劑可阻斷PD-1與PD-L1的結合,通過恢復T細胞的殺傷反應,促進T細胞活化增殖,抑制T細胞衰竭,就像踩下了T細胞的「油門」,促進T細胞進一步殺傷腫瘤,從而實現抗腫瘤治療的目的。
單從作用機制而言,PD-1/PD-L1抑制劑抗腫瘤的原理其實很簡單,為什麼大家對其仍如此推崇呢?原因在於PD-1/PD-L1抑制劑療效的持久性。
免疫應答具有「免疫循環」的優越性,具體而言:腫瘤細胞釋放腫瘤抗原至腫瘤微環境中,腫瘤抗原吸引並活化腫瘤抗原特異性T細胞識別和殺傷腫瘤細胞。腫瘤細胞死亡後又釋放新的腫瘤抗原,產生「免疫循環」。通過對腫瘤抗原的不斷識別和記憶,免疫應答會隨著時間的延長而發展和增強。因此,有理由猜想,免疫治療的療效反應模式或許有別於傳統治療藥物。考慮到免疫系統的這種記憶性,一旦PD-1/PD-L1抑制劑起效,患者具有潛在的臨床治癒性,進一步觀察免疫治療患者的OS數據,也存在明顯的「長拖尾」效應,也就是說,可以5年、10年內不復發、不進展、長期生存。對於很多患者而言,無異於是天大的好消息。
但是,立足於當下來看,免疫治療還沒有那麼的普及,為什麼?撇開價格昂貴這一條不談,很大原因在於目前沒有明確的準確療效預測因子,患者在開始治療之前,心裡都是沒有底的,往往抱著試一試的心態,嘗試一下。而更多的患者則是在「不確切的療效」+「昂貴的價格」兩個因素的影響之下,最終選擇了其他的治療方案。之前的文章中我們談到過,PD-L1表達量、腫瘤突變負荷(TMB)、MSI /MMR、腫瘤浸潤T細胞含量、中性粒細胞-淋巴細胞比率、是否接受過放療、基因突變與是否吸菸等都有可能預示著患者的療效,但這些因素又充滿著不確定性。以PD-L1為例,儘管PD-L1表達狀態識別出更有可能受益的患者,但是PD-L1狀態會受到隨時間的動態變化,腫瘤內異質性以及使用不同閾值的PD-L1陽性的各種測試方法的可用性的影響。所以最後只能將各項因素綜合起來,再根據患者實際身體情況最終判定是否要選擇免疫治療。
現在的狀況是,療效預測因素有很多,不確定性也有很多,作為家屬/患者而言在開始治療之前當然是了解得越多越好,今天立足於CA209-003研究再跟大家聊一聊何種因素才是大家使用免疫治療能夠獲得更長生存期的關鍵。總結起來有以下幾點:
1. 基線時更佳的身體狀態
2. 基線時無骨轉移、肝轉移
3. 基線時靶病灶直徑總和小
4. 治療過程中可測量靶病灶的腫瘤負荷減少程度
5. 治療過程中出現了不良事件(AEs)
6. 基線ALC高
長期生存獲益是晚期NSCLC的主要治療目標,既往的數據顯示,晚期NSCLC的5年生存率不足5%,納武利尤單抗突變治療瓶頸,將晚期NSCLC的5年生存率提升至16%,使患者長期生存成為可能,這是晚期肺癌治療史上又一裡程碑式的進展。CA209-003研究作為首個PD-1抑制劑治療NSCLC的臨床試驗,是目前隨訪時間最長的一項研究。
CA209-003研究是一個多中心的I期,劑量遞增的擴展隊列研究,旨在評估nivolumab用於晚期NSCLC,黑色素瘤,腎癌,結直腸癌或趨勢抵抗的前列腺癌的療效和安全性。
入組患者接受nivolumab 1,3或10mg/kg,q2w治療,共8個治療周期。在劑量擴展期中,NSCLC患者根據組織學類型進行分層,患者持續接受治療直至12個周期或不可耐受的毒性或確認的CR或確認的PD或要求出組,最大治療持續時間為96周。患者進展後若無臨床惡化,允許其繼續治療。
納入本次分析的270例患者中,黑色素瘤患者有107例(39.6%),RCC患者34例(12.6%),NSCLC患者129例(47.8%)。結果如下:
➤黑色素瘤:ORR為31.8%;5年OS率為34.2%(95%CI,25.2%-43.4%);
➤RCC:ORR為29.4%;5年OS率為27.7%(95%CI,13.9%-43.5%);
➤NSCLC:ORR為17.1%;5年OS率為15.6%(95%CI,9.6%-22.9%)
回顧分析發現,某些因素或許是大家使用免疫治療能夠獲得更長生存期的關鍵。
1. 基線時更佳的身體狀態,預示著更長的生存期
在多變量分析中,ECOG表現狀態為0(OR,2.74; 95%CI,1.43-5.27; P = .003)與5年生存率增加相關。
ECOG評分標準,是從患者的體力來了解其一般健康狀況和對治療耐受能力的指標。ECOG體力狀況評分標準記分 0分、1分、2分、3分、4分和5分。
各個分值級別對應的體力狀態為:
0分:活動能力完全正常,與起病前活動能力無任何差異。
1分:能自由走動及從事輕體力活動,包括一般家務或辦公室工作,但不能從事較重的體力活動。
2分:能自由走動及生活自理,但已喪失工作能力,日間不少於一半時間可以起床活動。
3分:生活僅能部分自理,日間一半以上時間臥床或坐輪椅。
4分:臥床不起,生活不能自理。
5分:死亡
分值越低對應著越好的身體狀態,ECOG表現狀態為0,也就是活動能力完全正常,與起病前活動能力無任何差異的狀態。這也就是為什麼很多醫生建議患者及家屬儘早使用免疫治療的原因,等到患者真的已經到了臥床不起的狀態時再使用,生存獲益肯定不如早用。
另外臨床上還有另一種常見的體力狀況評分標準,是Karnofsky(卡氏,KPS,百分法)功能狀態評分標準,與ECOG體力狀況評分標準不同的是KPS評分分值越高意味著越好的身體狀態。
各個分值級別對應的體力狀態為:
100分:正常,無症狀和體徵
90分:能進行正常活動,有輕微症狀和體徵
80分:勉強可進行正常活動,有一些症狀或體徵
70分:生活可自理,但不能維持正常生活工作
60分:生活能大部分自理,但偶爾需要別人幫助
50分:常需人照料
40分:生活不能自理,需要特別照顧和幫助
30分:生活嚴重不能自理
20分:病重,需要住院和積極的支持治療
10分:重危,臨近死亡
0分:死亡
按照這個評分標準來說,得分越高,健康狀況越好,越能忍受治療給身體帶來的副作用,因而也就有可能接受徹底的治療。得分越低,健康狀況越差,若低於60分,許多有效的抗腫瘤治療就無法實施。
2.基線時無骨轉移、肝轉移的患者,生存獲益更佳
在多變量分析中,基線存在肝轉移(OR,0.31; 95%CI,0.12-0.83; P = .02)或骨轉移(OR,0.31; 95%CI,0.10-0.93; P =. 04)會導致5年生存率降低
此前的文章也有寫到,美國加利福尼亞大學的AdilDaud教授,從4個著名的接受PD-1抗體K藥治療的前瞻性臨床試驗(Keynote001、Keynote002、Keynote006、EAP)中收集了數百名資料齊全的惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌患者的相關信息,並進行了嚴謹的分析。他首先選擇了223名晚期惡性黑色素瘤患者作為訓練集(其中有151名患者不合併肝轉移、72名患者合併肝轉移),探索可能會影響PD-1抗體療效的指標,發現是否合併肝轉移時其中非常突出的一個指標:合併肝轉移的患者,出現疾病進展的風險高1.85倍;兩組的中位無疾病進展生存期分別是20.1個月和5.1個月,最佳有效率分別是70.8%和47.5%。合併肝轉移的患者,明顯療效更差。IMpower131研究亞組分析結果也表明,與卡鉑聯合白蛋白紫杉醇相比,無肝轉移組患者加用Atezolizumab較有肝轉移組療效更加顯著。
但是,也有一些研究表明,雖然肝轉移患者整體預後劣於不伴肝轉移的患者,但相較現有治療,伴有肝轉移的患者仍然可以從免疫治療中獲益(比如Nivolumab)。CheckMate 017 & 057研究匯總分析顯示,與多西他賽相比,Nivolumab改善了肝轉移患者的OS,與整體研究人群的結果一致。而IMpower150研究是一項多中心、開放、隨機、對照的III期臨床研究,也是全球第一個抗血管生成藥物聯合免疫一線治療晚期NSCLC的III期試驗。該研究結果顯示,相比於貝伐珠單抗+化療,Atezolizumab+貝伐珠單抗+化療能給ITT-WT患者和基線伴肝轉移的人群均帶來PFS和OS獲益。所以,雖然肝轉移患者被公認為不是腫瘤免疫治療的優勢人群、且肝轉移患者人群總體預後不如無肝轉移的患者,但不代表肝轉移患者無法從免疫治療中獲益,相比於化療而言,免疫治療也許是肝轉移患者更好的選擇。
骨轉移也是如此,義大利的Federico Cappuzzo在《腫瘤免疫治療》雜誌上發表的一項最新研究顯示:骨轉移可能會獨立地影響療效和生存期。基線時就有骨轉移的患者,獲益比無骨轉移的患者更差。但是,再對比當下的其他治療方式來說,存在相關轉移的患者,仍然能從免疫治療當中獲益,只是總體獲益略低於不伴相關轉移的患者人群。因此,如果存在骨轉移/肝轉移,還是建議慎重考慮。
3.基線時靶病灶直徑總和越小,生存時間可能越長
基線時靶病灶直徑總和越大,也就是基線腫瘤負荷更大的患者(參考依據:基線靶病灶直徑總和),5年生存率更低;。對那些使用O藥5年還存活的患者統計,他們中位靶病灶直徑總和為88.0 mm;而那些5年後已經死亡的患者,他們的中位靶病灶直徑總和為109.0 mm。
其實這一條也可以與前面的體力狀態評分相聯繫,一般而言如果患者基線時的腫瘤負荷越大,那麼他的基線時的體力狀態評分也是越差的。而且,治療前腫瘤的大小決定了需要多強的免疫反應。腫瘤越大,需要PD-1/PD-L1抑制劑去激發更多的免疫細胞去攻擊腫瘤病灶。很多患者經歷臨床治療失敗,有時並不是因為PD-1/PD-L1抑制劑無法刺激免疫系統,也可能是激活的免疫細胞達不到與之對抗的數量。以少贏多不太現實。
4.治療過程中可測量靶病灶的腫瘤負荷減少程度
在有可用影像資料的245名患者中,我們觀察到可測量靶病灶的腫瘤負荷減少程度似乎與長期生存直接相關。分析顯示,ORR和5年生存率之間存在顯著關聯,5年時存活的55例患者中有41例達到客觀緩解。5年時死亡的 215 例患者中只有25例達到了客觀緩解(OR, 22.3; 95% CI, 10.7-46.5; P < .001) 。
5.治療過程中出現了不良事件(AEs)
很多患者期望在採用相關治療的時候,能夠只殺傷腫瘤細胞,不影響身體其他正常細胞,沒有任何不良反應。邱醫生也希望如此,但是實際上卻是不太可能。用一句老話來說「是藥三分毒」,不良反應似乎是抗腫瘤治療過程中繞不過去的一個坎。但是,最新的一些數據表明,不良反應的發生,似乎是預示著療效。
在免疫治療中,大家發現,不良反應的發生,預示著更好的生存獲益。從下圖可以看出,與沒有出現治療相關AE的患者相比,出現任何級別或3級及以上治療相關AE的患者總生存期顯著延長。
所以,現在不怕出現不良反應,如果出現了,可能預示著更好的療效,只要不良反應處理得當,對於患者整體的獲益來說,是有利無弊的。但即便如此,對於免疫相關不良事件,我們也不可掉以輕心,免疫相關不良事件有以下幾個特點:
l 多數免疫相關不良反應為輕中度
l 輕症患者可沒有症狀,嚴重毒性可以危及生命,早期識別是關鍵。
l 發生不良反應時間不同; 可以在治療結束後發生。
l 多數反應應用激素後可以逆轉;一些毒性反應可能需要中斷治療。
所以對醫護團隊、患者、看護人員進行免疫相關不良反應症狀、體徵的教育至關重要。把控好不良反應,才是患者長期獲益的保障。
6.基線ALC高
分析顯示,與沒有客觀緩解的患者相比,出現客觀緩解(完全緩解和部分緩解的患者平均基線絕對淋巴細胞計數(ALC)明顯更高。此外,基線ALC低於正常下限(850cells/μL)的患者比例低於無應答患者(16.9%對25.2%)。治療前血液中的淋巴細胞數目較多的患者(1546 vs 1290個/μL),更有機會存活5年,而且血液中的調節性T細胞的平均數目也顯著更高(49.5 vs 32.6 個/μL)。
免疫細胞與PD-1療效的關係,與腫瘤太大、免疫細胞不夠,屬於同一類範疇。淋巴細胞是人體主要的免疫活性細胞,包括B淋巴細胞和T淋巴細胞,還有自然殺傷細胞等等。而調節性T細胞通常起著維持自身耐受和避免免疫反應過度損傷機體的重要作用。簡單來說,免疫治療還是在一定程度上依賴於人體自身的免疫系統的。調控PD-1/PD-L1等於是調控T細胞的剎車和油門,如果T細胞大軍總數極低,你再怎麼去加速、去促進,整體的抗擊腫瘤的效果也不會太強。
而且大部分患者在接受PD-1治療時,或已接受過諸如放療、化療的治療,血液中免疫細胞數目已經減少,其實在這種時候再去使用免疫治療,療效也不如最早的時候強,這也就再次回到了開頭所提到的:免疫治療要趁身體好,要趁早。
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現在已經是2020年,距離2006年PD-1首次開展臨床試驗,已經過去了14年,最早那批使用PD-1治療的患者目前都已經陸續有相關數據公布,也給大家帶來了一個接一個的希望。但是,我還是建議,大家在開始免疫治療之前,一定要充分去了解它。比如,出現不良反應你能接受嗎?出現「假性進展」你能接受嗎?短時間內無明顯療效(腫瘤無變化),你能接受並繼續耐心使用觀察等待嗎?這些問題,大家一定要在開始治療之前給自己一個準確的答案。不要盲隨大流,事後再來後悔,治療中途隨意、隨心更改方案,對於患者和醫生來說都是極其不負責任的行為。
最後的最後,免疫治療是一類創新的抗腫瘤治療模式,仍有眾多未知有待我們探索,也期待與大家一起見證免疫治療帶來的奇蹟!