酸敏感離子通道門控機制研究

2020-11-29 科學網

 

7月14日，中國科學院上海生命科學研究院上海藥物研究所蔣華良課題組和神經科學研究所徐天樂課題組在國際學術刊物《科學公共圖書館·生物學》（PLoS Biology）上聯合發表了關於離子通道門控機制研究的論文，闡述了1型酸敏感離子通道（ASIC1）門控機制的分子動力學基礎。

 

「膜受體離子通道是細胞內外信號傳導最直接和最有效的途徑，這些信號分子蛋白參與了廣泛的生物學功能，諸如學習記憶、疼痛感受、情緒調節、肌肉收縮等。」專家介紹。此外，體內受體離子通道結構與功能的改變會導致諸多疾病的發生。因此，以離子通道為靶標的生物醫藥研發引起了各界的廣泛關注。對於闡明離子通道生物學功能和以離子通道為靶標的生物醫藥研究來說，通道的變構激活（門控）機制的闡述是最核心的內容。然而，充分闡明離子通道門控機制具有技術上的挑戰性，因為離子通道在門控的過程中一般都會發生較大的構象變化，而目前已有的研究方法並不能有效地檢測這些變化。

 

有關專家認為，蔣華良課題組與徐天樂課題組的合作研究為解決這一難題提供了一個成功的範例。「他們相關研究的發現還為進一步研究ASIC1的功能以及指導設計基於該離子通道的臨床藥物提供了重要基礎。」

 

ASIC1是胞外組織酸化最敏感的受體，並可作為神經系統相關疾病的潛在藥物靶標。蔣華良課題組博士後陽懷宇採用計算生物學的方法在原子尺度模擬了ASIC1的動力學行為，發現了ASIC1結構域、子結構域之間存在的一組協同運動與通道門控功能密切相關。計算結果提示，ASIC1的胞外結構域的內在旋轉以及由質子結合所引起的「手指」和「拇指」子結構域間的協同運動會聯合驅動由胞外區傳遞至跨膜區（通道孔區）的變構，從而導致通道產生「扭曲打開(Twist-to-open)」的運動。與此同時，徐天樂課題組博士後於燁和博士生李偉廣根據計算結果所揭示的變構通路，開展了大量的ASIC1突變和電生理實驗。這些實驗清楚地描述了ASIC1的內在動力學與門控機理之間的關係。實驗結果不僅支持計算的預測，而且提示計算與實驗的精巧結合，是研究其他通道家族亞型門控機理的有效途徑。

 

蔣華良和徐天樂研究員在介紹該聯合研究成果時說：「ASIC1的結構為門控機制研究提供了一個重要的基礎條件。僅僅在Jasti等人發表雞ASIC1晶體結構論文後的第三天，兩個課題組就聯合攻關，綜合運用計算和實驗的手段研究ASIC1門控機制的動力學問題。由於採用了合適的策略，研究效率非常高。計算和模擬與定點突變和電生理的聯合，這為研究複雜的離子通道門控過程提供了範例。」

 

該研究項目得到了科技部、國家自然科學基金委、上海市科委和中科院的資助。（來源：科學時報 黃辛）

  

相關焦點

  • 鈉離子門控通道結構及其門控機制被解析
    鈉離子門控通道結構及其門控機制被解析 作者：小柯機器人 發布時間：2019/8/10 20:11:37 近日，美國華盛頓大學William A.
  • 研究首次報導機械敏感性離子通道晶體結構
    離子通道的開放和關閉，稱為門控，根據門控機制的不同，離子通道被分為三大類：電壓門控性，又稱電壓依賴性或電壓敏感性離子通道；配體門控性，又稱化學門控性離子通道；機械門控性，又稱機械敏感性離子通道。  其中機械門控性，即機械敏感性離子通道（Mechanosensitive，MS）是指一類感受細胞膜表面應力變化，實現胞外機械信號向胞內轉導的通道，根據通透性分為離子選擇性和非離子選擇性通道，根據功能作用分為張力激活型和張力失活型離子通道。這類通道廣泛存在於所有原核和真核細胞中，是地球上最古老以及最廣泛存在的生物膜上的孔洞。
  • :神經所酸敏感離子通道病理生理學研究新進展
    目前研究結果表明，酸敏感離子通道（ASICs）在缺血性神經元死亡中具有重要的作用，但其具體機制一直不清楚。該論文研究證實，內源性的精胺可以敏化ASIC1a，從而加劇缺血性神經元死亡。運用藥物阻斷ASIC1a或者敲除ASIC1基因，均可以顯著的降低精胺所加劇的那部分損傷。
  • 電壓門控鈉離子通道研究進展
    10月1日《細胞科學雜誌》（Journal of Cell Science）發表了中科院上海生科院生化與細胞所鮑嵐研究組的最新研究成果：電壓門控鈉離子通道的3亞單位通過掩蓋Nav1.8內質網滯留信號增加通道在細胞膜表面的表達量。
  • 非洲黑曼巴蛇毒多肽特異性識別並抑制疼痛相關人源酸敏感通道的...
    進一步的研究發現，Mambalgin能夠有效地抑制中樞神經系統和初級疼痛感受器中的酸敏感離子通道(Acid-Sensing Ion Channel，ASIC)活性，阻斷神經通路中與疼痛有關的信號，從而達到止痛的效果。Mambalgin的止痛效果和嗎啡相當，副作用更小，因此具有藥物開發價值。
  • 背根神經節參與疼痛機制研究進展
    痛覺產生過程中，背根神經節作為痛覺傳入的初級神經元，在疼痛機制中發揮重要作用，主要表達於背根神經節神經元，與疼痛機制密切相關的離子通道及其受體是實現背根神經節靶向鎮痛的關鍵。 背根神經節在疼痛機制中的作用和疼痛治療始終是疼痛領域的研究重點，本文擬就背根神經節參與疼痛機制的研究進展進行綜述。
  • 顏寧組《細胞》報導電壓門控鈉離子通道研究進展—新聞—科學網
    顏寧研究組在《細胞》發文報導電鰻激活態電壓門控鈉離子通道Nav1.4與β1複合物三維結構   7月20日，生命中心顏寧研究組在《細胞》（Cell）期刊在線發表題為《來自電鰻的電壓門控鈉離子通道Nav1.4-β1複合物結構》（Structure of the Nav1.4-β1 complex from
  • Nature子刊:鑑定出酸敏感性離子通道新的運行機制
    2016年9月4日/生物谷BIOON/--在一項新的研究中，來自韓國大邱慶北科學技術院大腦與認知科學系的Byung-Chang Suh教授團隊成功地鑑定出識別有機體體內疼痛的酸敏感性離子通道（Acid-sensing Ion Channel, ASIC）的一種新的運行機制。
  • 揭開聽覺受體謎團,上海專家確認聽覺轉導的離子通道基因編碼
    11月21日，相關研究成果以《TMC1和TMC2是成孔的機械力敏感離子通道》（「TMC1 and TMC2 proteins 1 are pore-forming subunits of 2 mechanosensitive ion channels」）為題在線發表於《神經元》（Neuron）雜誌。
  • Nature:揭示腎上腺素激活心臟電壓門控鈣通道機制,有助開發治療...
    腎上腺素在引發戰鬥或逃避反應（fight-or-flight response）中的作用是生物學中研究最深入的現象之一。然而，這種激素如何刺激心臟功能的確切分子機制仍不清楚。如今，在一項新的研究中，來自美國哈佛醫學院和哥倫比亞大學的研究人員解決了長期以來一直存在的一個謎團，即腎上腺素如何調節一類關鍵的負責啟動心臟細胞收縮的膜蛋白---電壓門控鈣通道。
  • ...發表長文報導首個真核生物電壓門控鈉離子通道近原子解析度結構
    channel at near atomic resolution）的研究長文，在世界上首次報導了真核生物電壓門控鈉離子通道（以下簡稱「鈉通道」）的3.8埃解析度的冷凍電鏡結構，為理解其作用機制和相關疾病致病機理奠定了基礎。
  • 中科大研究團隊揭示第一個來源於植物的鉀離子通道結構
    . | 中科大研究團隊揭示第一個來源於植物的鉀離子通道結構來源 | 中國科學技術大學網站責編 | 逸雲離子通道是細胞膜上的具有親水孔道的一類疏水膜蛋白隨著跨膜離子流動而使得通道所在膜兩邊的跨膜電位發生變化，進而實現神經傳導，肌肉收縮，或細胞內外離子平衡。電壓門控離子通道的孔道開放與關閉受細胞膜兩邊的膜電位調節。不同離子通道受膜電位影響的方式不一樣，包括去極化（depolarization膜內電壓高於膜外電壓）或超極化（hyperpolarization膜外電壓高於膜內電壓）調節。
  • 酸了?感知酸味的離子通道可能是它
    最近兩項研究發現，小鼠對酸味的感知與一類在耳中表達的功能基因有關。研究團隊在小鼠模型中確定了這種質子通道的作用，這或許能幫助我們理解味覺偏好的演化過程。 瑞典皇家理工學院（KTH Royal Institute of Technology）計算生物物理學家 Lucie Delemotte 指出，這些發現補充了酸味機制的研究範圍，「從分子層面的這些質子的運輸方式，到（整體層面的）小鼠如何品嘗到酸味」。她本人沒有參與這兩項研究。
  • . | 中科大研究團隊揭示第一個來源於植物的鉀離子通道結構
    隨著跨膜離子流動而使得通道所在膜兩邊的跨膜電位發生變化，進而實現神經傳導，肌肉收縮，或細胞內外離子平衡。電壓門控離子通道的孔道開放與關閉受細胞膜兩邊的膜電位調節。不同離子通道受膜電位影響的方式不一樣，包括去極化（depolarization膜內電壓高於膜外電壓）或超極化（hyperpolarization膜外電壓高於膜內電壓）調節。
  • HCN通道調控痛覺相關神經元興奮性突觸傳遞的研究進展
    目前研究發現，HCN通道在不同痛覺相關神經元上的亞細胞定位具有異質性，且其調控興奮性突觸傳遞的作用因神經元類型而異，並與多種蛋白質、離子通道或受體等相互協作，部分機制尚未完全闡明。因此，我們就當前國內外研究現狀，首次總結了HCN通道在痛覺相關神經元的亞細胞定位情況，及其對興奮性突觸傳遞的調控作用和機制，旨在為慢性疼痛的基礎研究提供參考。
  • 研究解析溶酶體鈣離子通道TRPML3在三種不同狀態下的高解析度三維...
    內涵體及溶酶體中存在的多種離子通道對胞吞途徑具有調控作用，其中主要分布於溶酶體及內涵體中的TRPML1和TRPML3離子通道對細胞膜轉運、細胞自噬、胞吐作用及維持離子平衡至關重要。研究發現，瞬時受體電位通道成員TRPML1是MLIV的遺傳致病決定性因素，多達20餘種TRPML1基因突變可導致MLIV。
  • Nature:科學家揭示藻類光敏感通道蛋白的分子結構
    「研究者通過設計ChR（光敏感通道，藻類中的光控離子通道）的變種來改善其特性，包括來自選擇性、動力學以及吸收光譜屬性，但是這些途徑都有限制，因為缺少了ChR的結構信息。X射線晶體學技術是一種強大的工具可以繪製蛋白質的三維機構圖，但是ChRs是一個棘手的目標。」
  • 從氯胺酮抗抑鬱新機制探討靶向離子通道的新藥研發
    本文作者：齊昕 （上海交大醫學院博士二年級）盧劍飛（上海交大醫學院博士後）審核：徐天樂教授來源：離子通道研究進展 「新冠抑鬱症」：起初，人們覺得這只是一場流感；後來，人們發現自己面對的是陌生的病毒、未知的預後和緊缺的防護物資；隨後，親友的離世、嚴控的禁足令、各種自相矛盾的謠言和疫情引發的金融動蕩也壓到了人們的頭上
  • 前沿:清華學者提出細胞對機械力「感知」的精巧機制
    2010年，美國斯克裡普斯研究所Ardem Patapoutian實驗室發現了高等動物中，Piezo1和Piezo2 兩個基因是編碼哺乳動物機械門控陽離子通道的必要組成成分[2]。後來的研究發現，Piezo1和Piezo2屬於一類很保守的機械門控陽離子通道，在包括觸覺、痛覺、呼吸、本體感受和血管發育等多種生理過程中起作用(圖1)。
  • 見證離子通道的精彩故事
    20世紀初，人們認識到神經元內電信號的傳遞是通過膜電位的瞬時變化產生的，但當時的主流觀點認為生物的電衝動產生於細胞膜離子選擇性的喪失。1939年，英國神經生理學家Alan Hodgkin和Andrew Huxley首次利用槍烏賊巨大的軸突記錄到細胞膜內外電位差（即靜息膜電位），該電位差在動作電位產生時發生反轉。