ALS（運動神經元病）新候選藥依布硒啉療效遠高於依達拉奉

2020-09-04 餘益惠健康


科學家在尋找有效的治療運動神經元疾病的新藥物方面邁出了重要的一步。

發現

來自利物浦（英國）和名古屋（日本）大學的研究人員表明，一種名為ebselen的基於硒的藥物分子以及在利物浦開發的許多其他新化合物可以改變蛋白質的許多毒性特徵，即超氧化物歧化酶（ SOD1），這會導致某些肌萎縮性側索硬化症（ALS），也稱為運動神經元病。

該研究發表在《EBioMedicine》雜誌上。

依布硒啉優勢

穩定原始SOD結構被視為避免聚集的關鍵策略。該團隊開發了許多基於依布硒啉的化合物，這些化合物在SOD1的穩定性和體外治療效果方面均有所改善，其功效遠高於依達拉奉。命中的結構與活性之間的關係已由配體結合的A4V SOD1的高解析度結構指導，A4V SOD1是導致最嚴重疾病的突變體。它們還能夠在轉基因ALS模型小鼠中顯示出依卜硒侖的明顯疾病發作延遲，這為潛在的治療化合物提供了令人鼓舞的希望。

負責國際跨學科專家團隊的Samar Hasnain教授說：「事實上，新一代有機硒化合物比依達拉奉具有更好的體外神經保護活性，這一事實為此類化合物作為替代療法的潛力提供了重要的前景。 ALS治療劑

這些化合物在SOD中靶向半胱氨酸111的能力可能具有更廣泛的治療應用，其靶向涉及致病性和病毒性疾病的酶的半胱氨酸，包括SARS-Cov-2（COVID-19）的主要蛋白酶。」

負責藥物化學計劃的Paul O'Neill教授說：「我們的藥物化學方法在蛋白質-配體晶體學研究的指導下，著重於依布硒啉類似物的設計，該類似物具有改善的體外效能以及出色的可預測的中樞神經系統暴露和改善的效果。通過這種多參數優化方法進行藥物設計，下一個關鍵階段將是在合適的疾病模型中篩選我們的下一代化合物。」

名古屋大學的神經病學家Koji Yamanaka教授說：「令人鼓舞的是，許多新型硒化合物在小鼠神經元細胞中的體外神經保護作用均優於依達拉奉。鑑於ALS小鼠具有更好的體外保護作用，因此有望首次在ALS小鼠模型中獲得進一步的改進，目前的ALS治療方法的選擇非常有限，因此，我們很高興能夠向前邁出重要的一步新型的ALS候選藥物。」

ALS是一種神經退行性疾病，會影響運動神經元以及我們的大腦和肌肉之間的神經元聯繫。在疾病過程中，這些神經連結死亡，患者癱瘓，大部分在診斷後2至5年內死亡。約有20％的家族性ALS病例來自sod1基因的顯性突變。在家族性病例中突變SOD1蛋白的聚集和在至少一些散發性ALS病例中野生型SOD1的聚集是該疾病的已知原因之一。利魯唑（Riluzole）於1995年獲得批准，依達拉奉（Edaravone）於2017年仍然是僅有的療效有限的藥物。

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