瑞德西韋在中國的臨床試驗，一直備受關注。
4月29日晚，國際醫學期刊《柳葉刀》在線發表論文《瑞德西韋用於成人重症新冠肺炎患者：一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心試驗》。
昨天，主導這項研究的中日友好醫院副院長曹彬和中日友好醫院呼吸與危重症醫學科醫師王業明在中國呼吸學科垂直新媒體平臺《呼吸界》上發表署名文章，七問七答詳細解讀了瑞德西韋臨床試驗過程及結果。
問題1：瑞德西韋治療重症新冠肺炎患者臨床試驗的概況如何？
答：1月31日臨床試驗方案通過倫理審查。自2月6日開始，在湖北省武漢市共計10家醫院啟動瑞德西韋針對重症患者的臨床試驗。這是針對瑞德西韋的全球第一項按照隨機、雙盲、安慰劑對照設計進行並完成分析的臨床試驗。
研究後期，因我國疫情得到有效控制，截至3月12日後再未篩選到合格的受試者。3月29日在數據安全和監察委員會（DSMB）建議下，研究者根據試驗方案設計的「試驗終止標準」停止了臨床試驗。
問題2：該臨床試驗主要的結果是什麼？
答：按照研究設計的給藥方式，與安慰劑組相比，瑞德西韋組在臨床改善時間方面平均縮短2天；有創機械通氣時間平均縮短4天，但以上差異均沒有統計學意義。兩組患者的28天死亡率、氧療時間、住院時間、核酸載量和病毒轉陰率也無統計學差異。
總體來說，研究結果顯示，瑞德西韋未達到研究方案設計的預期療效，同時因為本臨床試驗沒有完成方案預設的樣本量，無法得出有統計學意義的陽性結論。在安全性方面，瑞德西韋組患者用藥過程中出現的不良事件與安慰劑對照組相比沒有明顯差異，表明該藥物安全性良好。
需要澄清的是，論文客觀披露了重症患者中有更多的不良事件，也分析了其形成原因，可能主要與疾病進程本身相關，並不一定與試驗藥物有關。另外，不良事件是一個中性的概念，只有與藥物相關的不良事件，才能稱為藥物的不良反應。
問題3：如何看待該試驗結果？
答：1.雖然本試驗的結果無統計學意義，但不意味瑞德西韋失去了研究價值，只能說明該藥物在我們設定的條件下在目標人群中未達到研究方案設計的臨床效果。
2.本試驗的陰性結果可能有多個原因：一個是研究未達到預設的樣本量，導致統計把握度不足。另一個原因是，本項研究除瑞德西韋和安慰劑外，所有受試者均接受了標準治療。在疫情防控過程中，我國臨床醫生對該疾病的認識不斷深入，疾病診療方案不斷完善，救治水平也明顯提高，這也可能掩蓋了瑞德西韋發揮的作用。
3.瑞德西韋最佳的起效時間尚未明確。首先，抗病毒藥物需要越早使用越好，瑞德西韋在病程更早期應用時的臨床療效還有待探索。其次，出於安全性考慮，該臨床試驗採取了相對保守的試驗藥物劑量。是否可以嘗試更大劑量的治療（例如200mg/天），也需要進一步的研究。最後，多種安全性良好的抗病毒藥物聯合應用也具有重要的研究價值。
總而言之，本試驗結果雖未顯示瑞德西韋在新冠肺炎治療中預期的療效，但在早期治療和聯合其他抗病毒藥物治療中仍可能有其潛在價值，有待進一步研究探討。
問題4：該臨床試驗的試驗設計有哪些特點？
答：這是全球第一項嚴格遵循隨機、雙盲、安慰劑對照的瑞德西韋臨床試驗。研究設計科學，試驗過程規範，方案依從性高，質量監查嚴格。
研究針對重症新冠肺炎患者，對病例入組時的發病時間有嚴格要求（第一次用藥在起病之後12天內）。療效評價的主要指標是患者臨床改善時間，次要指標包括28天病死率、隨機後的第7、14、21和28天6等級分布、住院時間和機械通氣時間等。另外，針對抗病毒藥物還著重觀察了兩組病毒載量的變化，首次報導了下呼吸道病毒滴度變化。
問題5：該臨床試驗如何確保受試者的權益？
答：首先，該臨床試驗項目在啟動前獲得了中日友好醫院等各參與醫院的倫理委員會批准，倫理委員會按《赫爾辛基宣言》和GCP要求保障受試者的權益。
其次，受試者充分知情同意，試驗過程中參加本試驗的受試者隨時有退出試驗的權利。
第三，該項臨床試驗的受試者按2:1隨機分配到瑞德西韋組和安慰劑組，為的是讓更多患者用到瑞德西韋這一潛在可能有效藥物。
第四，除臨床試驗用藥外，兩組受試者均由臨床醫生根據最新版診療方案依據受試者病情選擇充分、有效的標準治療措施，也包括可及的抗病毒藥物（洛匹那韋利託那韋、幹擾素等），抗菌藥物，呼吸支持治療等。
第五，臨床試驗開始後，研究者組建了由多學科中外專家組成的5人獨立數據安全和監察委員會，定期對累計收集的安全性和有效性數據進行獨立評判，確保試驗受試者的安全及臨床試驗的完整性。
問題6：是不是因為臨床試驗設計過於嚴苛，導致患者招募困難？
答：首先，針對新發突發傳染病，疫情的快速控制一直以來都是導致治療性研究終止的最重要原因，因此我們在研究方案中就規定了若疫情得到控制可以終止本試驗。
其次，在設計之初，就嚴格考慮了研究的科學性和可操作性的問題，12天是經過對患者病情規律了解後確定的。我們最早第一篇發表在《柳葉刀》新冠肺炎的論文以及後續的研究均顯示患者從發病到加重為重症或危重症大概在10-12天左右，因此設置12天是合理的，是希望讓患者及早使用抗病毒藥物。
第三，3月12日後本試驗無法招募到合適受試者，曾有建議我們放開發病時間的限制。本著堅持科學性優先，兼具可行性的原則，研究者對當時參加研究醫療機構的患者進行了排查分析。發現當時較多患者已經處於恢復期，即使放開時間限制，也難以擴大入組，還將對藥物臨床試驗的結果評價造成困難。
問題7：對今後的臨床試驗有什麼啟示？
答：1.在疫情的應急情況下，社會各界和研究者對尋找有效的抗病毒藥物意願十分迫切，而且探索有效治療措施的時間窗極為狹窄，面對新發突發呼吸道傳染病，快速確定有效治療藥物十分困難。開展隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗充滿挑戰，有太多的不確定因素，卻是評價潛在價值藥物的金標準。
2.瑞德西韋作為可能有效的抗病毒新藥，獲得了全球各界的期望。為有效避免來自研究者和受試者因對瑞德西韋期望所產生的各種偏倚，同時也為了更好地控制臨床試驗期間其它治療措施的影響，本項臨床試驗採用了隨機、雙盲、安慰劑對照設計，保障了試驗結果科學性和可靠性。
3.設置發病到抗病毒用藥時間作為入選標準是很有必要的。針對新型冠狀病毒的最佳抗病毒時間尚不明確，根據我們長期以來在其他呼吸道病毒感染性疾病積累的經驗，抗病毒藥物需要越早用越好。如果研究的目標人群是輕中症患者，需要限定更早的發病時間。
4.通過瑞德西韋臨床試驗，我們發現基於疾病嚴重程度等級定義的臨床改善或臨床惡化是比較可靠的研究終點，因為該終點能夠評價患者是否能真正從該藥物中達到臨床獲益。除體現臨床意義外，該終點評價相對客觀，研究者的主觀評價影響較小，可有效減少研究者的測量偏倚。
來源：北京日報客戶端記者 劉歡
監製：陳巖
編輯：徐顥哲、士心
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