瑞德西韋有效嗎?全球7項臨床試驗尚未公布結果,中國臨床研究入組...

2021-01-09 紅星新聞

全球疫情形勢發展令人憂慮,但新冠肺炎的真正「解藥」卻仍然「下落不明」。曾被寄予厚望,甚至被人們調侃音譯為「人民的希望」的抗病毒藥物瑞德西韋(remdesivir),其全球範圍內的多項臨床試驗仍未正式對外公布任何結果。

根據澎湃新聞報導,查詢臨床試驗網站clinicaltrials.gov顯示,瑞德西韋在中國新冠肺炎成人重症試驗狀態為「終止」,原因顯示為:「中國新冠肺炎疫情已經得到良好控制,當前沒有符合條件的患者入組。」同時,瑞德西韋在中國的新冠肺炎成人輕症和中度症狀組的臨床試驗狀態也已更新為「暫停」,原因顯示為:「當前,新冠肺炎疫情已得到良好控制,沒有符合條件的患者入組。」

4月16日,吉利德方面向紅星新聞確認,由於入組人數低,由中國研究機構牽頭的瑞德西韋針對新型冠狀病毒肺炎重症患者和輕中症患者的兩項臨床研究已提前終止。吉利德公司同時向紅星新聞透露,目前全球範圍內共啟動了7項臨床試驗以確定瑞德西韋治療新型冠狀病毒肺炎的安全性和有效性。

另據美國一家生物醫藥科技垂直媒體STAT報導稱,美國芝加哥的一家醫院正在進行瑞德西韋這款藥物的臨床試驗,用其治療新冠肺炎重症患者。該試驗發現,使用瑞德西韋後,發熱和呼吸道症狀可迅速恢復,幾乎所有患者均在不到一周的時間內出院。

4月20日,紅星新聞記者採訪了美國德克薩斯農工大學藥物搜索中心主任劉文設。紅星新聞此前報導,他是全球範圍內較早一批提出瑞德西韋可能對新冠病毒有抑制作用的學者。劉文設告訴紅星新聞,該臨床試驗情況是被洩露出來的,從美國法律角度看此行為涉嫌違法。

另從已被報導的信息來看,該實驗本身屬於單臂臨床實驗,缺乏對照組,客觀來說該實驗數據置信度不如雙盲實驗。「不過我們還是能看出來,實驗者對於實驗結果非常興奮,可以說是比較有希望的。」

圖源美聯社

瑞德西韋在全球啟動7項臨床試驗

但中國試驗已顯示終止

據全球最大的臨床試驗註冊機構ClinicalTrials.gov PRS,中日友好醫院副院長、中華醫學會呼吸病學分會副主任委員曹彬牽頭於2月3日開始進行一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心的III期臨床研究,以評估瑞德西韋的療效和安全性。總樣本量預估為270例,入組輕、中度新冠肺炎患者,試驗預期於4月27日結束。

↑曹彬 圖據新華視點

該項試驗於中國新冠肺炎疫情處於上升期時開始,其試驗結果飽受人們期待。在等待臨床試驗進行的時間裡,瑞德西韋被戲稱為「人民的希望」,甚至有不少誇張言論稱入組臨床試驗的新冠肺炎患者用上瑞德西韋以後症狀迅速改善。然而,對於精心設計的雙盲實驗來說,上述言論實在有違科學精神,不久便有數名專家對「迅速起效論」進行了批評和闢謠。

隨著中國疫情形勢持續向好,確診患者不斷被治癒,越來越多的藥物被投入臨床治療,瑞德西韋這款藥物關注度開始持續下降。紅星新聞查詢百度搜索指數後注意到,關鍵詞「瑞德西韋」的搜索指數(一種體現網際網路用戶對關鍵詞關注水平的指數)在2月1日~2月17日呈現較高關注水平,於2月6日抵達搜索指數峰值395930。2月6日後至今,關鍵詞「瑞德西韋」搜索指數呈斷崖式下跌,於2月18日跌破20000,並在大多數時候徘徊在10000上下。

中國逐步走出疫情陰霾,全球的疫情形勢卻急轉直下。在新冠肺炎全球大流行的背景下,疫苗和特效藥依舊是抗擊新冠肺炎的重要武器,全球公共衛生的首要任務正是尋找、研發和實驗。

吉利德公司向紅星新聞介紹說,目前全球範圍內共啟動了7項臨床試驗以確定瑞德西韋治療新型冠狀病毒肺炎的安全性和有效性。紅星新聞注意到,這其中包含了中國在二月初啟動的由曹彬教授牽頭的兩項對重症和中症患者的藥物臨床試驗研究。吉利德方面稱,這是有關瑞德西韋這款藥物最早的兩項臨床試驗。

↑此圖中可以看到瑞德西韋各項試驗的匯總和預期的數據公布時間 圖據吉利德科學

4月11日,研發了瑞德西韋這款藥物的吉利德公司於官方微信公眾號【吉利德科學】上披露稱,中國針對重症患者的瑞德西韋藥物臨床試驗研究已停止。而據第一財經4月16日報導,儘管瑞德西韋中國的臨床試驗宣布停止,但是重症組已經收集到有效數據,相關結果有望於近期公布。

4月16日,紅星新聞向吉利德公司求證了上述信息,吉利德方面向紅星新聞回應說,「吉利德只是被告知,由於入組人數低,由中國研究機構牽頭的瑞德西韋針對新型冠狀病毒肺炎重症患者和輕中症患者的兩項臨床研究已提前終止。」

紅星新聞嘗試向曹彬教授了解關於上述兩項臨床研究終止的更多信息,截至發稿未獲回復。

↑美國吉利德公司

為何入組人數少?

曹彬曾透露中國試驗設計更為嚴格

美國德克薩斯農工大學藥物搜索中心主任劉文設向紅星新聞分析說,他認為中國瑞德西韋臨床試驗終止的原因主要有兩點:

中國的瑞德西韋臨床試驗上馬後,又迅速湧出大量其他臨床試驗,確實在客觀上擠兌了瑞德西韋臨床試驗的患者資源;另一方面,受傳統文化觀念影響,危重症患者在「無藥可醫」只能選擇成為臨床試驗者拼死一搏時,會傾向於選擇自己比較熟悉的中成藥,而非瑞德西韋這種陌生的化學藥。

對於劉文設教授所認為的「擠兌患者資源」一說,《新英格蘭醫學雜誌》國內官方微信公眾號【NEJM醫學前沿】曾表達過類似觀點。4月10日,【NEJM醫學前沿】發表文章稱:

「截至4月10日,我國醫療機構針對新冠肺炎,在『中國臨床試驗註冊中心』註冊了274項幹預性臨床試驗。我們曾在2月12日發文,對臨床試驗亂象表示憂慮,呼籲嚴格執行倫理審查,『減少資源浪費,確保患者權利和安全』。彼時,同類臨床試驗註冊數量是74項(含clinicaltrials.gov註冊的數項)。一些設計嚴謹的高質量臨床試驗,由於患者分流而遇到入組困難;隨著疫情得到迅速控制,入組更無從談起。」

東南大學人文學院醫學人文系副教授程國斌則有不同觀點,他撰文認為,瑞德西韋實驗病人招募困難的狀況,的確在一定程度上是受到了其他臨床實驗的影響,但其原因並非一般媒體所說的那樣——無價值的實驗擠兌了病人資源,而是因為:

第一,在抗擊疫情的緊急情況下,沒有足夠多的研究人員和時間來對實驗資源進行精細化的分類、篩選和管理;第二,實驗自身的設計方案,導致能夠符合要求的病人本身數量就較少。

實際上,曹彬教授自己就曾在訪談中介紹說明,瑞德西韋中國版實驗設計是比國際版實驗更加嚴格。紅星新聞注意到,「相比更嚴格」,主要指的是這樣一條:

在中國版實驗設計中,實驗者要求入組患者在參加試驗之前30天沒有接受任何針對新冠病毒的實驗性藥物治療(超說明書用藥,同情用藥或試驗相關藥物);而在國際版實驗設計中,實驗者僅要求入組患者在研究藥物給藥前24小時內,禁止與其他具有實際或可能直接作用的抗SARS-CoV-2抗病毒活性藥物同時治療。

圖據ICphoto

國外試驗數據顯示:

患者在接受瑞德西韋治療後6天出院

專家認為:

試驗數據缺乏對照組

按照吉利德公司的預期,原本4月底便有望獲得瑞德西韋針對重症患者研究的初步數據,並對其進行解讀和分享結果。然而隨著「研究停止」,吉利德公司表示「期待在適當的時候看到公布的數據」。

目前唯一公開的有關瑞德西韋作用於新冠肺炎患者的數據,來自於4月11日吉利德科學公司發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的一篇文章。美國時間2020年4月10日,吉利德科學公司宣布了一項隊列分析的結果,數據針對53名新型冠狀病毒肺炎嚴重併發症的住院患者,他們以個例同情用藥的方式,接受了在研抗病毒藥物瑞德西韋的治療。在這53名來自全球的患者中,大多數患者獲得了臨床改善,且沒有提示新的關於瑞德西韋安全性的信號。

文章顯示,首次使用瑞德西韋後18天的中位隨訪期內,68%接受瑞德西韋治療的患者(n=36/53)的氧氣支持水平得到改善。超過一半的需要機械通氣的患者可以拔管(57%,n=17/30),所有患者中近一半(47%,n=25/53)在接受瑞德西韋治療後出院。

該篇文章的作者,洛杉磯西達賽奈醫療中心流行病醫院院長,醫學博士Jonathan D. Grein表示,「目前,針對新型冠狀病毒肺炎尚無已經被證實的治療方法。我們無法從這些數據中得出明確的結論,但是觀察接受瑞德西韋治療的這組住院患者,我們獲得的結果是有希望的。」

圖據ICphoto

不過,4月16日美國生物醫藥科技垂直媒體STAT披露的一份非公開資料或許能讓大眾得以窺見國際層面瑞德西韋臨床試驗的最新進展。STAT報導稱,美國芝加哥一家醫院正在進行瑞德西韋這款藥物的臨床試驗,用其治療新冠肺炎重症患者。該試驗發現,使用瑞德西韋後,發熱和呼吸道症狀可迅速恢復,幾乎所有患者均在不到一周的時間內出院。

據STAT報導,芝加哥大學醫學院招募了125名Covid-19患者進入吉利德的兩項3期臨床試驗,其中有113名患者屬於重症,並且所有患者都每日注射瑞德西韋進行治療。隨著實驗終止,最終有兩名患者死亡,其餘患者全部出院,大多數患者都在接受瑞德西韋治療6天後出院。使用瑞德西韋治療後,患者的發熱症狀得到迅速控制,更有患者在開始治療一天後便撤下了呼吸機。

值得注意的是,STAT獲悉上述內容的途徑是一份芝加哥大學內部視頻討論的副本。該視頻本是負責醫院瑞德西韋研究的芝加哥大學傳染病專家Kathleen Mullane與芝加哥大學其他教師進行關於上述試驗結果的視頻討論,然而該內部視頻卻外洩給了媒體。

劉文設告訴紅星新聞記者,該臨床試驗情況是被洩露出來的,從美國法律角度看此行為其實涉嫌違法,「按照FDA的規定,嚴格意義上來說,在臨床試驗結束之前,實驗者是不允許對外通報任何信息的。」

劉文設還強調,另從已被報導的信息來看,該實驗本身屬於單臂臨床實驗,缺乏對照組,客觀來說該實驗數據置信度不如雙盲實驗。

實際上,芝加哥大學也在一份聲明中明確指出:「在這一點上得出任何結論還為時過早,而且在科學上是不合理的。」STAT自己也表示,研究中缺乏控制臂,可能會使解釋結果更具挑戰性。

針對上述實驗數據,斯克裡普斯研究轉化研究所所長埃裡克·託普爾(Eric Topol)表示其「令人鼓舞」,但從隨機對照研究中獲得更多數據非常重要。

「我們能看出來,實驗者對於實驗結果非常興奮,可以說是比較有希望的。」劉文設表示,針對在重大惡性疾病的藥物臨床試驗設計上,遵循科學嚴謹性和照顧倫理常是兩難的,如果嚴格制定雙盲實驗,必定會有一半試驗者被隨機分配到對照組。對於這部分對照組的患者,研究者們並不能忍心眼睜睜的看著他們因為沒有使用藥物而病情惡化,所以為了關照倫理,這類試驗在很多時候會被設計為單臂實驗。

劉文設表示,若希望圓滿上述芝加哥大學臨床試驗的嚴謹性,或許可以借用目前美國有關新冠肺炎患者治療的醫療數據,「把美國目前所有的病人情況進行數據處理和分析,將這數據視為一個對照組,讓實驗組對比全美患者大數據的病程長短、死亡率、進入ICU比率等數值,從而得到一個相對嚴謹的結論。但這個方法始終與嚴格遵循試驗租對照組的實驗設計不一樣,所以仍然會永遠存在一個問號。」

紅星新聞記者 趙倩 嚴雨程

編輯 陳怡西

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