瑞德西韋在美獲批上市，官方蓋章意味著「效果好」嗎？

吉利德科學公司生產的瑞德西韋 圖源：Reuters

撰文丨林正賢

責編丨陳曉雪

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經過大半年的密集曝光，「瑞德西韋」（Remdesivir）對於很多人來說已是耳熟能詳。這種藥物曾在體外研究和動物實驗上顯示出抗新冠病毒的能力，被寄予治療新冠的希望。然而，其療效又在數個研究中令人失望。

大半年來，瑞德西韋的聲譽就像其所屬公司吉利德的股價般起伏不定，終於在今年10月22日獲得了官方蓋章：瑞德西韋正式獲美國食品藥品管理局（FDA）批准，可用於治療體重不低於40千克、年齡12歲及以上的需住院的新冠患者，成為首個新冠治療藥物 [1]。

消息一出，美國《科學》期刊新聞部10月28日以 「非常、非常糟糕的瑞德西韋，首個FDA批准的新冠藥物」 為題發表報導 [2]。文章指出，對於瑞德西韋的價值，許多科學家持懷疑態度，特別是FDA在批准時並未諮詢外部專家委員會，也未參考所有瑞德西韋的臨床對照試驗。而作為批准依據的三個研究中，瑞德西韋也並非總是有效。

哈佛醫學院醫學教授亞倫·凱塞爾海姆（Aaron S. Kesselheim）在接受《紐約時報》採訪時指出，人們可能認為FDA批准的藥物就意味著效果好，但他和其他研究人員發現，過去十年來獲得FDA批准的新藥，只有不到三分之一被外界專家認為「有很高的的治療價值」。

他強調，「重要的是要認識到FDA批准並不能保證就有一定程度的收益（a certain level of benefit）。」 [3]

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FDA批准瑞德西韋的三項研究證據

根據美國FDA官網，瑞德西韋的批准參考了三個臨床試驗 [1]。

其中最重要的是美國國立過敏和傳染病研究所組織的隨機雙盲安慰劑對照試驗（稱為Adaptive Covid-19 Treatment Trial，即ACTT-1試驗，n=1062）[4]，這也是迄今為止結果對瑞德西韋最有利的試驗。該研究涉及了輕症、中度和重症患者。其中接受瑞德西韋的患者恢復時間中位數為10天，而對照組為15天。研究的初步結果於4月29日通過新聞發布會發布，最終論文發表於10月8日的《新英格蘭醫學雜誌》。

參考的第二個和第三個臨床試驗，由瑞德西韋的製造商吉利德公司資助。其中第二個臨床試驗對比了普通治療和接受瑞德西韋5天或10天的患者的恢復情況（n=584），參與者為症狀溫和的新冠成年患者 [5]。結果顯示，接受5天瑞德西韋的患者恢復顯著好於普通治療的效果，不過，用藥10天的人群並沒比普通治療好。該研究發表於9月15日的《美國醫學會雜誌》。

第三個試驗對比了瑞德西韋用藥5天和10天的重症患者差異（n=397） [6]。結果顯示：沒有顯著差異。研究發表在5月27日的《新英格蘭醫學雜誌》。

三項研究中，美國過敏和傳染病研究所組織的 ACTT-1 試驗的結果最為樂觀，顯示瑞德西韋或能將康復時間從15天縮短至10天，而另外兩個試驗則沒有安慰劑對照組。

但這樣的效果足夠了嗎？對於瑞德西韋獲批，美國生物醫學高級研究和開發局（Biomedical Advanced Research and Development Authority）前負責人瑞克·布萊特（Rick Bright）表示，該藥物確實有些 「邊際效益」，不過 「這不是一個達到目標的大勝利。在死亡率方面，甚至住院時間的延長或縮短上，並沒有顯著的改善」 [7]。

2

其他瑞德西韋治療新冠的臨床試驗

瑞德西韋獲批上市的另一個意外在於，10月15日，即FDA批准瑞德西韋前一周，世界衛生組織（WHO）剛剛公布了對瑞德西韋不利的新證據。

10月15日，WHO 在 MedRxiv 發表了團結試驗（the SOLIDARITY trial）的結果 [8]。團結試驗是 WHO 組織的新冠藥物的最大規模試驗，涉及全球30個國家超過11000名患者。這項研究測試了瑞德西韋、羥氯喹、洛匹那韋與利託那韋混合劑、β幹擾素這四類抗病毒藥物的新冠治療效果，結果這些藥物全軍覆沒：包括瑞德西韋在內的這四類藥在降低死亡率、縮短住院時長上基本沒用。

至此，美國密西根大學安娜堡分校的研究者、傳染病藥劑師學會主席傑森·波格（Jason Pogue）認為，截至目前的試驗並沒有顯露出瑞德西韋有效的充分證據。「關於瑞德西韋在住院患者中的療效，問題多於答案。」 波格在接受《科學》雜誌採訪時表示 [2]。

同日，吉利德公司發表聲明，質疑WHO的實驗設計和結論 [9]。聲明稱：「（團結試驗）試驗設計優先考慮廣泛使用，導致在試驗應用、實施、對照組和患者群體方面存在顯著的異質性，因此，不清楚是否能從研究結果中得出任何結論性的結果。」

團結試驗中抗病毒藥物無效的結論並不出人意料。越來越多的研究表明，抗病毒藥物對於新冠重症患者作用極其有限。抗病毒藥物能阻止病毒複製，但到了重症階段，臟器損傷、酸中毒等成了關鍵問題，病毒量不再是主要威脅。

10月5日《柳葉刀》上線了一項洛匹那韋–利託那韋對新冠住院患者療效的大型研究結果 [10]，顯示這種抗病毒藥物並沒有給新冠患者帶來臨床益處。對此，中日友好醫院曹彬教授、維吉尼亞大學醫學院佛裡德裡克·海登（Frederick G Hayden）教授在論文配發的評議中表示，對輕症患者早期使用抗病毒藥物是有用的，但對於中重症的新冠住院患者，抗病毒單藥治療可能不夠 [11]。

今年4月，曹彬與王業明團隊在《柳葉刀》公布了在武漢進行的瑞德西韋對重症患者療效的研究 [12]。這項涉及237名患者的對照試驗未發現瑞德西韋的臨床益處。

需要注意的是，美國FDA批准瑞德西韋用於需要住院的新冠患者，並不只是輕症患者。目前，唯一證明對新冠重症患者有用的藥物是地塞米松，對於重症或危重症患者，即使沒有抗病毒治療同時進行，塞米松治療仍可降低死亡率 [11]。

3

瑞德西韋獲10億歐元訂單

瑞德西韋是核苷類似物，它的結構和病毒遺傳信息很像，能以假亂真頂替真的基因片段，進而影響病毒複製。

這種原理讓瑞德西韋對多種病毒有效，至少在體外和動物實驗中如此。瑞德西韋原本的研發用途是抗擊伊波拉，但在剛果（金）伊波拉治療實戰中表現不佳，上市遙遙無期。新冠暴發後，在沒有特效藥的情況下，羥氯喹、幹擾素等老藥紛紛上場試驗。

1月31日，《新英格蘭醫學雜誌》對美國第一個新冠病例的報導把瑞德西韋推向高光[13]。據報告，該35歲男性患者在入院第7天（病情第11天）接受了瑞德西韋靜脈注射，入院第8天臨床症狀改善。那時，瑞德西韋在美國僅根據同情用藥（compassionate use）使用，即對無藥可用、臨床試驗外的患者提供在研藥。

儘管中國進行的瑞德西韋試驗效果不佳，但憑藉美國國立過敏和傳染病研究所組織的隨機雙盲安慰劑對照試驗，2020年5月1日，瑞德西韋獲得 FDA 緊急使用授權（Emergency Use Authorization，EUA），用於治療住院的新冠重症成人和兒童患者。在美國總統辦公室，吉利德公司CEO當場宣布捐贈150萬瓶瑞德西韋，並與政府合作確定在美國國內的分發 [14]。

在之後的半年內，希望的種子仍未能總是結出盡如人意的試驗結果。

《科學》雜誌評論文章認為，在 FDA 批准上市這件事上，疫情這個非常時期讓吉利德獲得了重要優勢—— FDA 沒有就瑞德西韋的複雜情況諮詢一個稱為抗菌藥物建議委員會（Antimicrobial Drugs Advisory Committee）的外部專家組。

8月7日，吉利德向美國FDA提交瑞德西韋新藥申請。8月28日，瑞德西韋的FDA緊急使用授權擴大，可治療所有疑似或實驗室確診的成人或兒童新冠患者。10月22日，瑞德西韋獲批為第一個新冠治療藥物。

需要說明的是，FDA決策時並沒有義務諮詢抗菌藥物建議委員會，但該委員會主席、傳染病專家林德賽·貝登（Lindsey Baden）認為，鑑於用作決策的瑞德西韋數據並不完美，以及臨床需求緊急，這 「更有理由去進行公開討論」。[2]

批評人士指出，新藥上市將影響未來市場走向。委員會成員之一、加州大學洛杉磯分校的HIV/AIDS科學家大衛·哈迪（David Hardy）驚訝於政府越過了外部諮詢，「這為第一個抗新冠病毒藥物設置了標準」，「當要給製藥公司市場獨佔權，這是非常、非常重要的事情。」 [2]

10月22日瑞德西韋獲批的消息公布後，吉利德的股價在盤後交易中上漲3.8%[15]。

今年4月，曹彬與王業明團隊瑞德西韋對重症治療無效的研究公布後，《知識分子》曾採訪德泰邁醫藥科技有限公司創始人和董事長李浩。李浩當時表示，即使後續瑞德西韋的臨床試驗試驗全部無效，對製藥這個行當來說，也是正常的，因為平均來說，藥物成功上市的概率本來就不高。[16]

如此看來，瑞德西韋作為擱淺在研藥快速上市真的非常幸運。

當然，更為幸運的也許是吉利德公司。當瑞德西韋不再作為捐贈品和試驗贊助，其對發達國家政府的定價為單瓶390美元，一個五天的療程需2340美元 [17]。不過，據美國醫學媒體STAT報導，美國有商業保險的患者將被收取更高的費用，單瓶520美元，五天療程3120美元。STAT的報導還透露，美國政府預計將花數十億美元購買瑞德西韋 [18]。而在WHO公布團結試驗結果之前，歐盟已與吉利德在10月8日籤下了10億歐元大單 [19]。

參考文獻

[1]FDA Approves First Treatment for COVID-19

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-covid-19

[2] The 『very, very bad look』 of remdesivir, the first FDA-approved COVID-19 drug.

https://www.sciencemag.org/news/2020/10/very-very-bad-look-remdesivir-first-fda-approved-covid-19-drug

[3]Gilead’s Covid-19 Drug Is Mediocre. It Will Be a Blockbuster Anyway.

https://www.nytimes.com/2020/10/29/health/covid-remdesivir-gilead.html

[4]Beigel et al., Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Final Report. The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa2007764

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007764

[5]Spinner et al., Effect of Remdesivir vs Standard Care on Clinical Status at 11 Days in Patients With Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Sep 15;324(11):1048-1057.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32821939/

[6]Goldman et al., Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19. The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa2015301

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32459919/

[7] Remdesivir becomes first Covid-19 treatment to receive FDA approval. https://edition.cnn.com/2020/10/22/health/remdesivir-fda-approved-covid-19/index.html

[8] WHO Solidarity trial consortium. Repurposed antiviral drugs for COVID-19–interim WHO SOLIDARITY trial results.

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.10.15.20209817v1.full.pdf

[9]Gilead Sciences Statement on the Solidarity Trial.

https://www.gilead.com/news-and-press/company-statements/gilead-sciences-statement-on-the-solidarity-trial

[10]RECOVERY Collaborative Group. Lopinavir–ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet 2020; published online Oct 5. https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)32013-4.

[11]Cao & Hayden, Antiviral monotherapy for hospitalised patients with COVID-19 is not enough. Lancet,(2020) Volume 396, ISSUE 10259, P1310-1311

[12]Wang et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial.Lancet. 2020; 395: 1569-1578

[13] Holshue et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. The New England Journal of Medicine. 2020; 382:929-936. DOI: 10.1056/NEJMoa2001191

[14]Remarks by President Trump in Announcement on Remdesivir

https://www.whitehouse.gov/briefings-statements/remarks-president-trump-announcement-remdesivir/

[15]FDA Approves Remdesivir For Covid-19 Treatment

https://www.forbes.com/sites/rachelsandler/2020/10/22/fda-approves-remdesivir-for-covid-19-treatment/?sh=1b2d331863c8

[16]瑞德西韋治療新冠被曝無效，「人民的希望」破滅了嗎？http://www.zhishifenzi.com/depth/depth/8850.html

[17]An Open Letter from Daniel O』Day, Chairman & CEO, Gilead Sciences. https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/6/an-open-letter-from-daniel-oday-chairman--ceo-gilead-sciences

[18]Gilead faces pressure to relinquish valuable FDA voucher awarded with remdesivir approval.

https://www.statnews.com/pharmalot/2020/11/02/gilead-fda-voucher-remdesivir/

[19] EU urged to review remdesivir supply deal after COVID-19 trial results. https://www.reuters.com/article/us-health-coronavirus-remdesivir-eu-idUSKBN2712AG