瑞德西韋再獲歐盟有條件批准，發揮它的最大潛力還需要哪些工作？

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吉利德科學（Gilead Sciences）公司宣布，歐盟委員會已授予Veklury（remdesivir，瑞德西韋）有條件上市許可，用於治療新冠病毒感染引起的需要補充氧氣的新冠肺炎成年和青少年患者。在歐洲的有條件上市許可最初有效期為1年，但在提交和評估其他確證性數據後，可以延長或轉換為無條件上市許可。此前，瑞德西韋已經獲得了美國FDA授予的緊急使用授權，以及日本的特殊批准。

從今年2月在《新英格蘭醫學雜誌》發表的論文中因治療美國首例新冠肺炎確診患者受到廣泛關注，到在世界上多個國家和地區獲得批准，瑞德西韋可以說在「聚光燈」下走過了這段開發的歷程。雖然已經在治療重症患者中表現出可喜的療效，但是作為一款抗病毒療法，目前獲批的適應症是否發揮了它最大的潛力？今天，藥明康德內容團隊將與讀者回顧瑞德西韋的開發歷程，並展望它下一步的開發方向。

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廣譜抗病毒療法蘊含希望

隨著人類與家畜和野生動物接觸的增加、全球旅行日益便利，新疾病的出現甚至流行都不再罕見。WHO今年初發布的「未來10年緊急健康挑戰」指出，我們很難避免一種新的、高度傳染性的、空氣傳播的病毒（很可能是流感病毒）的大流行，而大多數人對此缺乏免疫力。休戚與共，我們需要為潛在的病毒大流行做更好的準備。美國國立衛生研究院（NIH）關於新興傳染病的戰略中，就曾提出「針對每種疾病分別研發一種藥物（one-bug, one-drug.）」是不夠的，而是需要廣譜療法提高對所有傳染病威脅的防範能力。

而瑞德西韋正是一款具有廣譜抗RNA病毒潛力的藥物。RNA病毒的增殖離不開攜帶病毒基因組的RNA鏈的複製，而RNA鏈的複製依靠一類稱為RNA依賴型RNA聚合酶（RdRp），它們能夠以一條RNA鏈為模板，利用細胞內的核苷酸為原材料，合成另一條RNA鏈。使用核苷或核苷酸類似物來抑制RNA的複製是抗病毒療法的重要研發策略之一。這些類似物與構建病毒RNA鏈的原材料核苷酸結構相似，因此能夠被病毒的RdRp使用合成RNA鏈，然而由於它們的結構與天然核苷酸又有所不同，在結合到RNA鏈之後，像自行車鏈條上錯位的一環一樣，讓RdRp在繼續合成RNA鏈時老是「掉鏈子」，導致RNA鏈的合成提前終止。

▲瑞德西韋的結構式（圖片來源：Meodipt [Public domain]）

瑞德西韋是一種核苷酸類似物的前體。它的設計首先增強了藥物前體被細胞吸收的能力，從而提高了給藥之後，細胞內三磷酸（TP）代謝物的濃度（下圖左下部分），讓核苷酸類似物有更多機會被整合到RNA鏈中。同時，瑞德西韋三磷酸代謝物對病毒的RNA聚合酶具有很高的特異性，對細胞中的線粒體聚合酶和DNA聚合酶的活性都很低，保障了它的安全性。更重要的是，RdRp在RNA病毒中廣泛存在，這也包括了冠狀病毒。有潛力抑制RdRp活性的瑞德西韋，對冠狀病毒在內的多種RNA病毒都有潛在抑制效果。

▲瑞德西韋（又名GS-5734）的作用機制（圖片來源：參考資料[21]）

此外，瑞德西韋與其它核苷或核苷酸類似物不同之處在於它能夠克服新冠病毒自身修復機制對RNA複製中產生錯誤的修改。新冠病毒自身包含了修復RNA複製中產生錯誤的機制，這一機制讓新冠病毒與流感病毒等其它病毒相比，突變程度較低，但是也為使用核苷或核苷酸類似物引入複製錯誤的治療策略增加了難度。而此前的研究表明，瑞德西韋在這種情況下仍然能夠有效抑制病毒的增殖。

關鍵臨床研究鋪就道路

瑞德西韋能夠在新冠疫情爆發期間得以迅速被用於臨床試驗，得益於它已在臨床階段接受過一定的檢驗，在針對MERS和SARS上也有一些關鍵發現。

在此之前，瑞德西韋的在研適應症主要是治療伊波拉病毒感染，並且已完成2期臨床試驗。2018年剛果伊波拉疫情爆發後，WHO推動了一項多臂臨床試驗，在近700名患者中比較了4種藥物的安全性和有效性，其中175名患者接受了瑞德西韋。雖然在該試驗中，瑞德西韋對伊波拉病毒感染死亡率的改善不如其他藥物，但其用於人體的安全性仍然得到了一定程度的確認。該試驗發表於《新英格蘭醫學雜誌》的論文中指出，包括瑞德西韋在內，四種試驗藥物的整體安全性良好，與其此前在伊波拉患者或健康受試者中所觀察到的相似。

今日歐盟對瑞德西韋的有條件上市許可得到了美國過敏和傳染病研究所（NIAID）贊助的3期臨床試驗結果的支持。在這項試驗中，初步結果發現瑞德西韋顯著縮短COVID-19住院成人患者的恢復時間，且有改善死亡風險的潛在獲益。這一試驗的初步結果已經在5月份在《新英格蘭醫學雜誌》上發表。吉利德科學公司自己開展的臨床研究表明，使用為期5天的瑞德西韋療程與為期10天的瑞德西韋療程療效相當，這意味著同樣數量的瑞德西韋可能為更多患者造福。

發揮瑞德西韋最大潛力的下一步

目前對COVID-19的研究表明，重症患者之所以出現急性呼吸窘迫症候群等嚴重症狀，除了病毒在組織中的增殖以外，人體免疫系統的過激反應導致的「細胞因子風暴」也是讓患者病情加劇的重要因素。作為一款抗病毒療法，瑞德西韋的主要作用是抑制病毒的增殖，因此，更早地治療COVID-19患者，在病毒激發嚴重免疫反應之前降低患者體內的病毒水平，不但可以防止嚴重症狀的發生，而且可能通過降低患者體內的病毒水平，延緩COVID-19的傳播。

以前抗病毒療法的使用經驗（例如治療流感的Tamiflu）表明，抗病毒療法有效治療患者的「窗口」可能位於患者患病早期。瑞德西韋在臨床試驗中的數據也顯示出早期使用可能具有更好療效的徵兆。
然而，由於瑞德西韋是一款需要靜脈輸液的藥物，因此它通常只能用於治療住院患者，這些患者中患病時間更長的比例更高。如何讓早期COVID-19患者使用上瑞德西韋，將是這款療法能否全面發揮其潛力的重要因素之一。

目前，吉利德科學公司已經計劃開展臨床試驗，檢驗吸入型瑞德西韋在治療COVID-19患者時的療效。這一通過霧化器給藥的新劑型繞開了患者需要接受靜脈輸液才能接受治療的障礙。同時，吉利德科學將探索在醫院以外的醫療環境（例如輸液中心和療養院）中治療患者的可能。該公司執行長Daniel O'Day先生在一封公開信中表示，對疾病進展風險更高的患者來說，在住院之前就開始治療更為重要。這可能讓這些患者完全避免接受住院治療。

此外，該公司還在探索瑞德西韋與其它療法聯用的效果，其中包括抑制患者免疫反應的JAK1抑制劑baricitinib和 IL-6抑制劑tocilizumab。

Daniel O'Day先生指出，在發揮瑞德西韋的最大潛力，治療儘可能多的COVID-19患者的同時，吉利德公司也將秉承其專注於研究新興病毒的傳統，繼續開展對其它新興病毒的研究工作。瑞德西韋的成功，得益於該公司在新冠疫情爆發之前就對瑞德西韋進行了大量的工作。「不斷研究，不斷迭代，持之以恆是科學進展的必要因素。」他說。吉利德科學公司不但將盡其所能幫助終止新冠疫情，也將為防備下一場疫情而努力。

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