2019年11月21日凌晨，《自然》雜誌上一篇名為《Circular ecDNA promotes accessible chromatin and high oncogene expression》的文章在科研從業者的朋友圈、微信群裡刷了屏。美國加州大學聖地牙哥分校Paul Mischel教授領導的研究團隊發現，大量的癌基因並不在染色體上，而是會從染色體上脫落下來，變成一種小型環狀的DNA（大小從100Kb到幾Mb不等），被稱為染色體外DNA（extrachromosomal DNA，簡稱ecDNA）。
該項研究成果首次正面解析了腫瘤觸發相關基因所在的ecDNA分子的三維空間結構和功能，為腫瘤的研究奠定了重要的基礎。此團隊已發表多項成果，揭示ecDNA在腫瘤中廣泛存在，大約有三分之一的腫瘤病例含有這種DNA，它們的拷貝數往往比較高，而且會隨著細胞複製或藥物治療發生動態變化。ecDNA由此成為腫瘤異質性的重要驅動因素，也是腫瘤耐藥性的動因。
（黃框中的環形為ecDNA | 圖片由該論文第一作者提供）
腫瘤是由原癌基因激活或者抑癌基因功能丟失引發的。當前，我們已經可以應用高通量測序技術完整地測得腫瘤基因序列，但這些基因在人體細胞當中的空間位置和空間結構尚不清楚。正所謂，結構決定功能，關於ecDNA結構的研究為一些針對腫瘤的基因治療方案提供了新的可能性。
（上圖為普通染色體的三維結構，下圖為ecDNA的三維結構 | 圖片由該論文第一作者提供）
其實，ecDNA並非今日才被首次發現。早在1962年，生物學家Spriggs就在一名支氣管癌病人胸腔積液中發現了這樣的染色體外DNA。
（Spriggs發現破裂腫瘤細胞所含染色體遠多於正常數目，說明其中有一部分染色體外DNA）
ecDNA不僅僅和腫瘤有關，它其實是真核細胞內的一種應對危機的基因擴增機制。在腫瘤發展過程中，腫瘤細胞挪用了這一擴增機制來快速擴增原癌基因，從而使腫瘤細胞獲得競爭優勢。此外，目前沒有證據證明所有腫瘤細胞都會挪用這一擴增機制。
從上世紀60年代發現染色體外DNA，到今天揭示染色體外DNA含有原癌基因且在腫瘤發展中發揮重要作用，是源於以高通量測序為代表的生物科學研究技術的突破。
測序技術繼續高速發展，在不遠的將來，新技術的突破將使我們對生命體對腫瘤有更深刻的認識。其中一種有巨大前景的技術是空間基因組學技術——「DNA顯微鏡」。
空間基因組學技術的突破性工作來自今年6月在《細胞》雜誌發表的文章《DNA microscopy：Optics-free spatio-genetic imaging by a stand-alone chemical reaction》，對空間基因組學進行了描述。該技術無需專門的昂貴光學設備，僅使用樣本本身及相應試劑，就能使樣本作為化學反應的一部分提供自身的空間信息，幫助闡明細胞和組織內遺傳物質的空間組織結構。而且，該方法化學反應的產物可以直接通過DNA測序儀讀出。
雖然目前空間基因組學的方法獲得的圖像不如光學顯微鏡清晰，但它能區分帶有不同基因的紅色螢光細胞和綠色螢光細胞。此外，該方法還能獲得細胞的排列。這種能力在分析來自人體器官的樣本時可能具有重要作用。
（傳統光學顯微鏡（左）和「DNA顯微鏡」（右）捕獲的一組細胞。來源：Joshua Weinstein/Broad Institute）
這項技術目前才剛起步，其解析度極限和靈敏度尚未量化，而且不能揭示細胞內部的細節。但這項新技術可能會大大促進生物分析技術，使生物分析技術更為簡便、精確。
參考文獻
1. Wu, S., Turner, K.M., Nguyen, N. et al. Circular ecDNA promotes accessible chromatin and high oncogene expression. Nature (2019) doi:10.1038/s41586-019-1763-5.
2. Spriggs AI, Boddington MM, Clarke CM. Chromosomes of human cancer cells. Br Med J (1962) 2:1431–1435.
3. Weinstein JA, Regev A, Zhang F. DNA Microscopy: Optics-free Spatio-genetic Imaging by a Stand-Alone Chemical Reaction. Cell(2019) Jun 27;178(1):229-241.