染色體外DNA（ecDNA），是一種從穩定的基因組DNA上脫落下來的DNA，以單鏈或雙鏈環狀存在，可促進腫瘤細胞的癌基因的表達。此外，ecDNA上帶有的原癌基因使腫瘤細胞對環境具有更強的適應性，可以響應腫瘤內部環境的變化。
先前的研究推測，本質上來說，癌症的誘發是一種「進化」的表現。ecDNA的存在將改變驅動癌症的癌基因的表達方式，癌基因和其周圍的調控區域擺脫了染色體的束縛，從而促進了腫瘤生長，也在腫瘤耐藥中發揮了關鍵的作用。
近日，加利福尼亞大學聖地牙哥分校的一支研究團隊在《Nature Genetics》上發表了一篇名為「ExtrachromosomalDNA is associated with oncogene amplification and poor outcome across multiplecancers」的文章，首次揭示了多種癌症存在ecDNA擴增的現象。具體而言，至少14％的腫瘤存在ecDNA，其他惡性腫瘤中的ecDNA擴增頻率會更高。因此，通過靶向ecDNA來幹擾腫瘤生長、解決耐藥問題和預防復發是治療癌症的一個有潛力的方向。
Doi：10.1038/s41588-020-0678-2
在這項研究中，研究人員通過對3,212名癌症患者的全基因組測序數據的分析，考察了ecDNA擴增的頻率。結果顯示，ecDNA擴增經常發生在多種癌症中，而不是血液或正常組織中。這意味著，癌基因主要富集在在擴增的ecDNA上，包括最常見的復發性癌基因，這將導致更高的癌基因轉錄水平，從而加速癌症的進展。
值得注意的是，在25種癌症類型中均觀察到了基於ecDNA的環狀擴增子。甚至，在最具侵襲性的的癌症中，例如膠質母細胞瘤、肉瘤和食道癌，高頻出現環狀ecDNA的擴增子。
跨腫瘤和非腫瘤組織的環狀擴增頻率（部分截圖）
於是，研究人員對環狀ecDNA擴增的轉錄結果進行分析。正如預期的那樣，他們發現在所有擴增子類別中，DNA拷貝數(DNA-CN)與癌基因的表達水平高度相關。這意味著，環狀ecDNA的擴增可能是導致腫瘤異質性的根本性原因，簡單來講，這種擴增現象會促進腫瘤的生長和侵襲能力。
擴增子類的基因表達
為了進一步研究發生ecDNA擴增的癌症是否與侵襲性生物學特徵相關，研究人員檢查了ecDNA的擴增對淋巴結的影響。結果發現，ecDNA的擴增與腫瘤侵襲性相關。此外，與無擴增的腫瘤患者相比，含有ecDNA擴增的腫瘤患者的5年生存率明顯更差。
循環擴增造成的不良影響
總之，該項研究發現了環狀ecDNA在癌症的發生和發展中的關鍵作用，它不僅促進了DNA的「壓縮」和癌基因的轉錄，而且對癌症患者的可能病程和結局有著不良的影響。
當然，如果我們能找到ecDNA上的某個和癌症直接相關的基因，那麼不僅可以將ecDNA的擴增作為癌症檢測標記物，而且還能利用靶向ecDNA來幹擾腫瘤生長、治療耐藥和預防復發。
參考資料：
[1] Extrachromosomal DNA is associated with oncogene amplification and poor outcome across multiple cancers.
[2] Extrachromosomal oncogene amplification drives tumour evolution and genetic heterogeneity.
來源：生物探索