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熱報：ecDNA
周六，阿爾法想說說前沿科技，就介紹最近醫學界特別火的一個發現吧，它叫ecDNA。
其中DNA是很熟悉的詞語了，相信我們的小特工和老探員一下子就能get到這是一種和基因相關的物質。
對！ecDNA的中文名，就是染色體外DNA。中學生物課曾講過正常真核細胞的DNA存在於染色體上，但ecDNA存在於染色體外，這有點反常。
沒錯，ecDNA的確不同尋常，因為它總是出現在癌細胞中。
早在1965年，《柳葉刀》首次報導了染色體外DNA的存在，半個世紀過去，卻鮮有人重視。
2017年2月9日，美國加州大學Ludwig癌症研究所的研究團隊在《Nature》上發表了發現：惡性腫瘤的癌基因並不在染色體上，它們早已從染色體上脫落下來，以單獨存在的小型環狀DNA的形式存在。
這種小型環狀的DNA被稱為染色體外DNA，也就是阿爾法前面提到的ecDNA。
研究團隊使用基因組學、生物信息學和傳統的細胞遺傳學等方式，分析了17種不同的癌細胞，研究了它們的ecDNA。
發現40%的腫瘤細胞中含有ecDNA，而正常細胞中幾乎沒有ecDNA，當他們在病人來源的腦癌模型中進行研究時，發現90%的癌細胞都攜帶ecDNA。
其實，ecDNA在生物界不是特別罕見。像線粒體DNA、植物中的葉綠體DNA都算染色體外DNA中的一類。
一般來說，ecDNA的大小在50~1000bp之間，但是，癌細胞中的ecDNA，比普通的ecDNA更大，能達到1~3Mb，甚至可以通過光學顯微鏡觀察到，而且它們往往會攜帶一個到多個能幫助癌細胞脫穎而出的優勢基因。
ecDNA和染色體上的DNA不同，在細胞分裂時，ecDNA會被隨機分配到子代細胞中，因此，有些腫瘤中的細胞可能沒有ecDNA，有的細胞又會有很多ecDNA。ecDNA的數量變化越大，腫瘤異質性就越大。
看到這裡，問題就來了——什麼是腫瘤異質性？
腫瘤異質性，是惡性腫瘤的特徵之一。它是指腫瘤在生長過程中，經過多次分裂增殖，子細胞呈現出分子生物學或基因方面的改變，使腫瘤的生長速度、侵襲能力、對藥物的敏感性、預後等各方面產生差異。
腫瘤異質性也是導致晚期腫瘤難以治療的關鍵原因，因此，ecDNA很可能就是攻克惡性腫瘤最關鍵的一把鑰匙。
我們身上的每個細胞，都攜帶著原癌基因。但是，在一般情況下，這些基因是不會表達出來的。
人體細胞核裡面的DNA，會經歷反覆壓縮摺疊，形成常染色質和異染色質，存在於異染色質裡面的一些癌基因，無法被表達出來。
而且，正常的DNA之間，會因為壓縮摺疊而產生相互作用，進而調控基因表達。而這種相互作用的頻率，會隨著兩段DNA之間距離的增大而降低，對基因調控的作用也越來越弱。
可從染色體脫落下來的ecDNA是環狀的，沒了盤曲摺疊的結構，這就讓它的染色質結構變得相對開放，上面的基因，幾乎都能被順利轉錄出來。
換句話說，一旦原癌基因從染色體上脫落下來，形成這種環狀的ecDNA，就能夠大量表達。
DNA有一個重要作用，就是指導編碼基因的轉錄，產生mRNA；而mRNA能夠指導蛋白質的合成。
ecDNA的形態雖然是環狀，但它也有同樣的作用，而且ecDNA能夠被高拷貝，能轉錄大量的癌基因產物，從而推動腫瘤的進展。
沒錯，ecDNA廣泛存在於腫瘤中。研究解析它的結構與功能，有助於ecDNA如何產生、如何複製以及如何運動等一系列問題的解答。
甚至，科研人員能夠通過維持ecDNA穩定，研發出一種通用的抗腫瘤策略——靶向ecDNA進行抗腫瘤治療。
想實現這個目標，需要更多科研人員的重視並投入大量的人力物力去實現。
距離我們能夠抵禦大部分癌症，還有相當長的路要走。可謂山高路遠。
但想要到達明天，現在就要出發。
用實力讓情懷落地。如果有一天，你發現我在平庸面前低了頭，請向我開炮。
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阿爾法參考情報：
1.Wu,S.,Turner,K.M.,Nguyen,N.et al. Circular ecDNA promotes accessible chromatin and high oncogene expression. Nature (2019) doi:10.1038/s41586-019-1763-5
2.Turner,K.,Deshpande,V.,Beyter,D.et al.Extrachromosomal oncogene amplification drives tumour evolution and genetic heterogeneity.Nature 543,122-125 (2017) doi:10.1038/nature21356
3.Nathanson DA,Gini B,Mottahedeh J,et al.Targeted therapy resistance mediated by dynamic regulation of extrachromosomal mutant EGFR DNA. Science.2014 Jan 3;343(6166):72-6.doi:10.1126/science.1241328
4.蒲公英醫學百科