「Nature」破碎的染色體為何會使癌細胞產生耐藥性？

2020-12-25 轉化醫學網

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作者：Yun

導言：最近加州大學聖地牙哥分校醫學院和路德維希癌症研究所加州大學聖地牙哥分校的研究人員發現DNA的破碎是抗癌藥耐藥性的驅動力，從而可以合理設計藥物聯合療法防止癌症患者產生耐藥性，改善其治療效果。

癌症是世界上最大的健康危機之一，與某些疾病不同，癌症是一種不斷惡化、不斷耐藥、不斷復發的疾病。

「色鱗病」一詞的字面意思是「染色體破碎」。經歷了染色體去除的染色體首先分裂成許多片段，然後通過DNA修復隨機重新連接在一起，最終發生非同源末端連接。最近有研究人員發現破碎的染色體會使癌細胞產生耐藥性。

該研究由加州大學聖地牙哥分校醫學院和路德維希癌症研究所加州大學聖地牙哥分校的研究人員組織，並於12月23日發表在《Nature》期刊上，題目為：「Chromothripsis drives the evolution of gene amplification in cancer」。文章講述了「染色體脫色」的現象，以及如何分解染色體，最終促進癌細胞生長的方式。

文章發表截圖 來源：《Nature》

染色質減數分裂或「染色體碎裂」是一種突變過程，通過該過程，一個染色體經歷大規模的重新排列。染色體區域分裂成更小的片段，重新排列、重新連接，呈現出一個新的基因組。

「這些重排可以一步完成。」加州大學聖地牙哥分校醫學院的研究員Ofer Shoshani博士解釋說，「在發生色桿菌病的過程中，細胞中的一條染色體破碎成許多碎片，甚至分解成數百個碎片，然後以重新排列的順序重新組裝。」 有些片段丟失了，而另一些則保留為染色體外DNA（ecDNA）。這些ecDNA中的某些元素促進癌細胞生長並形成微小染色體。」

在癌細胞核內部的該掃描電子顯微照片中，藍色箭頭指示染色體，橙色箭頭指示環形染色體外DNA。圖片來源：加州大學聖地牙哥分校健康科學

研究小組先前進行的研究發現，在許多癌症中，多達一半的癌細胞都攜帶促癌基因ecDNA。在當前的研究中，研究人員採用了直接觀察染色體結構的方法，以確定基因擴增的步驟以及對甲氨蝶呤耐藥的潛在機制。

該團隊對產生耐藥性的細胞的整個基因組進行了測序，揭示了染色體破碎促進了ecDNA基因的形成，這些基因使抗癌治療產生抗性。研究人員還觀察了染色體內基因擴增後，「色鱗病」如何驅動ecDNA的形成。

研究結果表明，色桿菌病是主要驅動因子，可加速基因組DNA重排和擴增ecDNA，並能快速獲得對變化的生長條件的耐受性。

Shoshani說：「染色體破碎將染色體內擴增（內部）轉化為染色體外（外部）擴增，然後擴增的ecDNA可以適應化學療法或放射療法對DNA的損傷而重新整合到染色體位置。這項新研究突出了染色質增生在癌細胞DNA中的所有關鍵階段的作用，解釋了癌細胞如何變得具有侵略性或耐藥性。」

「我們鑑定出DNA的破碎是抗癌藥耐藥性的驅動力，以及重組破碎的染色體片段所必需的DNA修復途徑的驅動力，從而合理設計藥物聯合療法防止癌症患者產生耐藥性，改善其治療效果。」克裡夫蘭指出。

參考資料：

【1】https://www.genengnews.com/news/shattered-chromosome-found-to-promote-cancer-cell-growth/

【2】https://medicalxpress.com/news/2020-12-shattered-chromosomes-cancer-cells-drug-resistant.html

【3】https://doi.org/10.1038/s41586-020-03064-z

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