Nature突破性發現:X染色體對精子的重要作用

一項最新研究通過詳細的基因序列分析表明，一直以來被認為是女性染色體的X染色體，其大部分組成成分在精子的生成過程中扮演了重要的特殊作用。

這一令人感到驚訝的研究新發現，公布在Nature出版社旗下Nature Genetics雜誌上，由Whitehead研究所的研究人員完成。同時這一研究也指出了另外一個顛覆性的結論：X染色體被認為是基因組中最穩定的染色體，但是這一發現表明實際上X染色體發生了一種相對快的進化改變。這些對於X染色體生物學和醫學來說，說明需要重新開始審視研究X染色體了。

領導這一研究的是Whitehead研究所所長David Page，他表示，「我們認為這表明X染色體具有雙面性」。

「在人類遺傳學中，X染色體是最有名的，也研究得最多的一種染色體。這種染色體與X-連鎖隱性遺傳性疾病有關，如色盲，血友病，和杜氏肌肉營養不良，」Page說，「但X染色體也有另外一面——迅速進化，似乎朝著適應男性生殖需要的方向發展。」

David Page的實驗室以Y染色體方面的先鋒研究而著稱，曾批駁過Y染色體危機論，指出人類男性的Y染色體在過去600萬年內一直保持了穩定，Y染色體的演化總的來說就是從一開始的急劇衰落過渡到之後的嚴格保護。

Page實驗室同時也進行小鼠和人類X染色體的比對研究，為了完成這種研究，他們需要重新排列人類X染色體信息，因為最初這一染色體的序列信息是通過至少16人的染色體組裝出來的，這樣組裝會帶來一些誤差，無法捕獲所謂的擴增區域（ampliconic regions，生物通譯），這些區域中核苷酸序列片段幾乎一致，由此會導致研究人員錯過微小的但重要的差異。

為了解決這個問題，Page實驗室利用了一種Page與其華盛頓大學聖路易斯分校的合作者共同開發的一種獨特的測序方法，這種方法可用於分析Y染色體的結構複雜性。

時間追溯到十年前，由於Y染色體包含幾個大回文片段區域，無法利用傳統的測序方法進行解析，因此Page和他的同事就設計了稱為SHIMS（single-haplotype iterative mapping and sequencing）的新方法，建立一個Y染色體權威參考DNA序列。

利用SHIMS方法，實驗室成員極大的改進了X染色體參考序列，精確組裝了三大擴增區域，找到了之前未知的回文區域，並最終通過解決了4個主要的gap，從而縮短了序列的總長度。

由此研究人員發現，與預期一樣，小鼠和人類的X染色體有將近95％的X-連鎖單拷貝基因相同。幾乎所有的這些基因在男女兩種性別中都有表達。不過值得注意的還是，研究人員發現的約340個兩個物種存在差異的基因。

有趣的是，這些基因大部分定位在X染色體的擴增區域，似乎在八千萬年前小鼠與人類分道揚鑣之後就已經出現了。表達分析表明，這些基因至少在睪丸生殖細胞中是具有活性的，有可能有助於精子的生成。下一步還需要深入分析這些區域和其相關的基因。

研究人員表示，這些基因之前並未發現與孟德爾性狀有關，它們有可能與人類繁衍，不孕不育症，甚至睪丸癌有關。(生物谷Bioon.com)

生物谷推薦英文摘要：

Nature Genetics  doi:10.1038/ng.2705

Independent specialization of the human and mouse X chromosomes for the male germ line

Jacob L Mueller, Helen Skaletsky, Laura G Brown, Sara Zaghlul,Susan Rock, Tina Graves, Katherine Auger,Wesley C Warren,Richard K Wilson & David C Page

We compared the human and mouse X chromosomes to systematically test Ohno's law, which states that the gene content of X chromosomes is conserved across placental mammals1. First, we improved the accuracy of the human X-chromosome reference sequence through single-haplotype sequencing of ampliconic regions. The new sequence closed gaps in the reference sequence, corrected previously misassembled regions and identified new palindromic amplicons. Our subsequent analysis led us to conclude that the evolution of human and mouse X chromosomes was bimodal. In accord with Ohno's law, 94–95% of X-linked single-copy genes are shared by humans and mice; most are expressed in both sexes. Notably, most X-ampliconic genes are exceptions to Ohno's law: only 31% of human and 22% of mouse X-ampliconic genes had orthologs in the other species. X-ampliconic genes are expressed predominantly in testicular germ cells, and many were independently acquired since divergence from the common ancestor of humans and mice, specializing portions of their X chromosomes for sperm production.