科學家結合細胞工程和機器學習設計治療抗癌藥物
2020-11-27 賽醫學找到既能殺死癌細胞又能使正常組織不受傷害的藥物是腫瘤學研究俠客們追尋的終極秘籍。
在兩篇新論文中，加州大學舊金山分校和普林斯頓大學的科學家提出了用「智能」細胞療法解決這一問題的互補策略——活性藥物除非被只出現在癌細胞中的蛋白質組合觸發，否則將保持惰性。
這個通用方法的生物學研究已經在溫德爾·林（Wendell Lim）博士和他在UCSF細胞設計計劃和國家癌症研究所資助的合成免疫中心的同事們的實驗室進行了幾年。
但這項新工作通過將尖端的治療細胞工程與先進的計算方法相結合，為這項工作增加了一個強大的新維度。
這項研究發表在2020年9月23日的《細胞系統》(Cell Systems)上。溫德爾·林的實驗室成員與普林斯頓大學劉易斯-西格勒綜合基因組學研究所(Lewis-Sigler Institute For Integrative Genomics)和西蒙斯基金會(Simons Foundation)的Flatiron研究所(Flatiron Institute)的計算機科學家Olga G. Troyanskaya博士組成了研究小組。他們利用機器學習的方法，研究小組分析了大量的資料庫，這些資料庫包含在癌症細胞和正常細胞中發現的數千種蛋白質。
然後，他們梳理了數百萬種可能的蛋白質組合，以組成一個組合目錄，這些組合可以用來精確地瞄準癌細胞，而不影響正常的細胞。
在2020年11月27日發表在《科學》雜誌上的另一篇論文中，溫德爾·林和他的同事展示了如何利用這些計算得出的蛋白質數據來推動有效且高度選擇性的癌症細胞療法的設計。
目前，大多數癌症治療，包括細胞治療，都被告知「阻止它」或「殺死它」。我們希望增加治療細胞做出決定的細微差別和複雜性。
——溫德爾·林，細胞和分子藥理學教授和主席，UCSF海倫·迪勒家庭綜合癌症中心成員
然而，這種方法在實體腫瘤治療中效果不佳
在過去的十年裡，嵌合抗原受體(CAR) T細胞作為一種治療癌症的有效方法一直備受關注。
在CAR-T細胞療法中，免疫系統細胞從病人的血液中提取出來，在實驗室中進行操作，使其表達一種特定的受體，這種受體能識別癌細胞上非常特殊的標記或抗原。
雖然科學家已經證明CAR-T細胞在白血病和淋巴瘤等血癌中非常有效，有時甚至是治癒性的，但到目前為止，這種方法在乳腺癌、肺癌或肝癌等實體腫瘤中效果並不好。
這些實體癌症中的細胞通常與其他組織中的正常細胞具有相同的抗原，這就帶來了CAR-T細胞可能通過靶向健康器官而產生脫靶效應的風險。
同時，實體腫瘤也經常會產生抑制CAR-T細胞作用的微環境。
對Lim來說，細胞類似於分子計算機，可以感知環境，然後整合信息來做出決定。他說，由於實體瘤比血癌更複雜，「你必須製造更複雜的產品」來對抗它們。
研究人員使用機器學習技術得出了可能的結果，並觀察哪些抗原聚集在一起。基於這種基因表達分析，Lim、Troyanskaya和同事將布爾邏輯應用於抗原組合，以確定它們是否能顯著提高T細胞識別腫瘤的能力，同時忽略正常組織。例如，使用布爾體或非布爾體，腫瘤細胞可以通過標記「A」或「B」與正常組織區分，而不能通過標記「C」區分，其中「C」是只在正常組織中發現的抗原。
為了將這些指令編碼到T細胞中，他們使用了一種稱為synNotch的系統，這是一種可定製的分子傳感器，可以讓合成生物學家對細胞的編碼進行微調。synNotch是Lim實驗室於2016年開發的一種受體，可以被設計用來識別大量的靶抗原。synNotch的輸出反應也可以被編程，這樣，一旦抗原被識別，細胞就會執行一系列反應中的任何一種。
為了證明他們收集的數據的潛在威力，研究小組使用synNotch對T細胞進行編程，以殺死腎癌細胞，這些細胞表達一種被稱為CD70和AXL的抗原的獨特組合。
雖然CD70也存在於健康的免疫細胞中，而AXL也存在於健康的肺細胞中，但T細胞在經過改造的synNotch和邏輯門後，只殺死了癌細胞而不殺死健康細胞。
Troyanskaya說:
「癌症的大數據分析領域和細胞工程領域在過去幾年都出現了爆炸式發展，但這些進展還沒有結合起來。」
「治療細胞的計算能力與機器學習方法相結合，使越來越豐富的癌症基因組和蛋白質組數據得到切實可行的利用。」
由前加州大學舊金山分校研究生賈斯伯·威廉士領導的這項工作發表在《科學》上，展示了多個synNotch受體是如何被串聯起來，從而創造出一系列複雜的癌症識別迴路。
由於synNotch能夠以「即插即用」的方式激活所選基因的表達，這些組件可以以不同的方式連接起來，創建具有不同布爾功能的電路，從而允許對患病細胞進行精確識別，並在這些細胞被識別時做出一系列反應。
Lim說：「這項工作本質上是一本細胞工程手冊，它為我們提供了如何構建不同類別的治療性T細胞的藍圖，這些T細胞可以識別癌細胞上可能存在的幾乎任何一種組合抗原模式。」
例如,synNotch受體可以改造,因此當它識別抗原,B細胞使第二個synNotch識別,進而能引起CAR能識別抗原的表達C。結果是一個T細胞,需要這三種抗原的存在引發死亡。
在另一個例子中，如果T細胞遇到了存在於正常組織而非癌症組織中的抗原，一個具有非功能的synNotch受體可以被編程使攜帶它的T細胞死亡，使正常細胞免受攻擊和可能的毒性作用。
在《科學》雜誌的論文中，Lim和同事表明使用像這樣複雜的synNsotch配置，可以選擇性地殺死攜帶不同黑色素瘤和乳腺癌組合標記的細胞。
此外，當攜帶synNotch的T細胞被注射到攜帶兩種不同抗原組合的相似腫瘤的小鼠體內時，T細胞有效而精確地定位了它們被設計用來檢測的腫瘤，並可靠地執行了科學家設計的細胞程序。
Lim的團隊目前正在探索如何將這些迴路用於CAR-T細胞來治療膠質母細胞瘤，這是一種侵襲性的腦癌，用常規療法幾乎總是致命的。
「你不只是在尋找一個魔法子彈目標。
你要利用所有的數據。」
「我們需要梳理所有可用的癌症數據，以找到明確的癌症組合特徵。
如果我們能做到這一點，那麼就可以開始使用這些更智能的細胞，真正利用複雜的生物學計算技術，並對抗擊癌症產生真正的影響。」
科學出版社賽醫學（sci_med）
科學出版社醫藥衛生出版分社訂閱號
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