編者按：本文來源創業邦專欄峰瑞資本，創業邦經授權發布。
從農藥化肥、合成纖維，到橡膠塑料、汽油瀝青……我們的衣食住行都離不開化工產品。通俗點說，凡是運用化學方法改變物質組成、結構或合成新物質的，都屬於化工的範疇，所得產品就是化工產品。
除了衣食住行，醫院藥店裡的藥品也是一種典型的化工產品——用化學工藝生產出來的。不管是原料藥、中間體的生產，還是新藥研發中全新分子的合成，廣義上說都是醫藥化工的範疇。
峰瑞資本長期關注產業升級帶來的結構性機會，不斷尋找新技術改造賦能傳統行業的應用場景和交叉領域中新的增長點。包括醫藥化工產業升級在內的科技醫療，是峰瑞資本重點布局的方向之一。我們認為：
醫藥化工行業面臨結構化升級的壓力
自動化是合成化學的一大趨勢
技術轉化和創新驅動是產業升級的必經之路
01
中國醫藥化工行業現狀：
大而不強、效率低下、成本攀升
▍整個化工行業大而不強
從上個世紀 80 年代開始承接化工產業轉移以來，目前中國已經成為全球最大化工生產基地，產能佔比高達 40%；此外，中國也是除美國之外全球第二大化學品消費市場。
然而，中國目前的化工產業仍處於全球產業鏈的較低端。
以精細化工率（精細化工產值佔化工總產值的比例）為例，它是衡量一個國家或地區化學工業發達程度和化工科技水平高低的重要指標之一。目前中國的精細化工率已達到 45% 左右，但與北美、西歐和日本等發達經濟體的平均精細化率 60-70% 相比，仍有很大的提升空間。
再比如，7 月美國《化學與工程新聞》雜誌（C&EN）公布的 2019 年度全球化工 50 強榜單中，歐美地區佔據 26 席，日韓各有 8 家和 4 家企業入圍，而中國大陸只有 2 家。
▍仿製藥行業被迫整合升級
早些年中國仿製藥給人留下的印象是質量不好，價格虛高。為了解決這些問題，從 2015 年開始，國家大刀闊斧地進行了一系列政策改革。
如果說一致性評價解決的是藥品質量問題，那麼集中採購制度就是要擠出流通銷售環節中的成本損耗，讓利潤回歸生產環節、仿製藥藥價回歸理性。
2018 年 12 月 6 日，「4+7」 帶量採購產品中標價格揭曉，平均價格下降 52%，部分藥品價格下降高達 96%。今年 8 月底，「4+7」 帶量採購在全國 31 省市正式鋪開。
今天 (2019 年 9 月 24日) 正巧就是第二輪帶量採購競標日，雖然最終結果還沒有公布，但從各家藥企公開的報價信息來看，這一輪「4+7」的競爭比第一輪來得更為慘烈，25 個品種的百億市場格局將風雲突變。
一方面是藥品價格大幅下降，一方面是環保成本和人力成本大幅提升，即使中標也未必賺得到錢，這對不少企業來說都是一次生死考驗。行業重構已經開啟，轉型升級迫在眉睫。
▍服務於新藥研發的 CRO 行業也面臨著升級壓力
CRO (醫藥研發合同外包服務機構) 於 20 世紀 70 年代起源於美國，是製藥企業為了降低自身成本將非核心研發業務外包催生的新產業。由於中國已經具備了相對完善的化工產業鏈條，高校擴招又提供了大批化學相關人才，2000 年以後，國內 CRO 進入快速增長期，湧現出像藥明康德這樣的行業巨頭。
據統計，2017 年國內臨床前 CRO 市場規模達到 240 億元，佔全球市場的 40% 以上，而其中化學合成業務佔到一半左右。
從人均產出來看，2005 年前，一個合成人員平均每年可貢獻收入 12-13 萬美元，而 2015 年以後，這個數字降到了 7 萬美元左右。在這十年間，隨著人員工資上漲和運營成本提升，人均利潤率快速下降，只能靠僱傭更多員工，保持利潤增長。因此，2015 年後，國內 CRO 進入整合階段，優勝劣汰，行業迅速洗牌。
02
成本結構調整的趨勢——機器代人
從技術發展史上看，有兩條成本曲線，一條是機械化、自動化的成本曲線，通常是呈下降趨勢；另一條是人工成本曲線，通常是上升趨勢，兩條曲線的交匯點就是機器取代人的時間節點。這個結果一旦發生，一般不會逆轉。對於化學合成來說，隨著人力成本的上升和勞動力供給開始下降，機器取代人的自動化節點正在加速到來。
▍有機合成的腦、手、眼
有機合成大概可以分成 4 個步驟：路線設計、反應實施、分離純化、分析表證。
形象點說，路線設計就像人的大腦產生的一系列指令，這部分最需要知識和經驗，也是目前自動化程度最低的環節。
中間兩個步驟——反應實施和分離純化，就像人的肢體來執行大腦的指令。不難想像，凡是手可以完成的工作，是最容易被機器取代的。
事實上，從製藥公司禮來公司的機器人化學反應作業系統，到基於分子量的全自動分離純化系統，這兩部分模塊化步驟已經基本實現了自動化。
最後一步分析表證，就像眼睛，不僅要看到肢體執行指令的結果，還需要把信息反饋給大腦，讓大腦進行判斷做出決定，產生新的指令。這個環節的自動化程度也不高，後面再來討論。
▍有機合成機器人的誕生
讓我們先來看看有機合成中間兩步——反應實施、分離純化的自動化最新進展。
2019 年 1 月，英國格拉斯哥大學 Cronin 課題組在 Science 雜誌上發表文章，報導了他們發明的化學合成機器人系統，用這個系統，他們合成了 3 種藥物分子。
如下圖所示，各種玻璃儀器通過骨架管路連接起來，每個儀器有自己的物理路徑，而骨架由計算機控制。在合成某個分子的時候，只需要將文獻中的合成方法和步驟轉換為可執行的程序指令，計算機就可以把指令通過控制骨架，將所需溶劑、原料加入到正確的玻璃儀器中，然後一步一步完成整個實驗過程。
2019 年 8 月，美國麻省理工學院 (MIT) 課題組也在 Science 雜誌上發文，報導了一種結合人工智慧 (AI) 設計合成路線和機器人執行的自動化合成平臺。
與英國的課題組採用實驗室常用儀器設備不同，MIT 課題組採用的流動化學方案，就是讓反應在流經很細的管道時發生。如果把加料、混合、反應、分離、純化等各個步驟全都做成即插即用的流動化學模塊，那麼針對不同的分子，就可以像搭樂高積木一樣，把需要的模塊組裝起來進行合成。在合成結束後，再把積木一塊塊拆下來，清洗後放回原位。
▍AI 設計合成路線——人腦能否被取代？
在 8 月的這篇 Science 文章中，除了微流控替代人執行了反應實施和分離純化中的操作過程，另一個重要的進展是所謂 AI 設計合成路線。下面就來說說路線設計這個大腦的功能能否被取代的問題。
設計合成路線是有機化學家的基本功，而功力高低就要看他/她設計的路線是不是可行和效率如何。這個過程極大依賴他們受過的訓練和過往經驗。
那麼，理論上說，如果計算機可以學習所有的化學反應數據並提取規律，就可以超越人的大腦。所以，自上個世紀 60 年代 E. J. Corey 教授提出逆合成分析（就是所謂的路線設計）這個概念以後，計算機輔助合成路線設計 (CASP) 就隨之出現，他本人也做了許多探索和嘗試。只是在 Corey 那個年代，受限於化學反應的數據積累不夠和算力算法的限制，這個方向一直發展緩慢。
路徑一：深度學習
2018 年 3 月的一篇 Nature 文章，Waller 課題組利用三個深度學習神經網絡和一個 Monte Carlo 搜索，通過學習 2015 年以前的化學反應數據，據稱實現了與合成人員相當的路線設計水平，重新將這個領域推至風口浪尖。
上面提到的 MIT 課題組開發的路線設計軟體 ASKCOS，採用的也是類似的解決方案。
其實 Waller 課題組和 MIT 課題組給出的例子，在有機化學家眼裡都不算是難合成的分子，尤其是在 MIT 課題組的文章中，不少都是已知分子。那麼，對於較為複雜或合成步驟較長的未知分子，這些基於深度學習和神經網絡的解決方案，是否能達到商業可用，還有待驗證。
路徑二：經驗規則
與上述不同的另外一種解決思路，就是韓國蔚山國家科學技術學院 (UNIST) 的 Grzybowski 教授開發的一款名為 Chematica (現已被德國製藥巨頭默克收購，更名為 Synthia™) 的軟體，這個方案是完全基於經驗規則之上的。
令人驚訝和佩服的是，從 2001 年開始，團隊中經驗豐富的合成化學家，花了 17 年時間，從 700 多萬個化學反應數據中，把所有反應規則、條件和例外一條一條寫了出來，大概有 7-8 萬條。然後對於新的分子，只需要做檢索匹配推薦出一條或幾條合成路徑就可以了。
以上兩種解決思路各有優勢，也各有不足。Synthia™ 推薦路線的準確度較好，但難免帶有人的主觀性和偏見；隨著新的反應數據不斷產生，要對以往規則做更新補充，工作量很大，效率較低；很難利用客戶自有數據進行定製和升級，只能停留在通用型軟體層面。
相反，完全基於數據的深度學習，倒是不存在主觀性和偏見，比較容易整合新生數據和客戶數據，但是由於化學反應數據的不均衡性（某些類化學反應數據超過百萬條，而某些類反應可能只有幾十條）、數據本身的質量問題（假的結果或者錄入錯誤）和預測過程/結果的不可解釋性（神經網絡的黑箱過程），這條路徑短期內也會很快遇到天花板。
峰瑞資本被投企業武漢智化科技 (Chemical.AI)，採用的是第三種路徑，即基於化學家經驗指導的機器學習。這種方案既能充分利用數據產生規則避免人的主觀偏見，又讓學習過程可解釋、可調整。武漢智化科技可以為客戶提供基於基礎數據的通用型合成路線設計軟體，也可以提供結合企業自身數據的定製化軟體服務，已經得到了工業界用戶的認可。之所以選擇這種路徑，是因為創始人具有化學合成和 IT 雙重背景，在這個方向有更深的理解與長期積累。
▍從自動化到智能化的最後一環
當然，AI 路線設計，無論多麼成熟和強大，目前只能取代 80-90% 的人類大腦，這是因為數據閉環還沒有形成，計算機還沒有根據結果做分析判斷的能力。所以還有最後一個環節需要打通，那就是對化學反應的智能監測，也就是讓算法去判斷某個反應是否得到了預期的產物，如果產率很低怎麼優化，如果沒有產物該怎麼辦。
如果從路線設計 (大腦) 出發預測最可行的反應路線，通過自動化合成儀 (手) 進行實施，再對結果進行監測 (眼) 並將結果反饋至路線設計軟體處 (回到腦) 進行調整和優化 (判斷和決策)，這三個步驟都能夠實現自動化，並快速積累數據和迭代升級，那麼，有機合成這項工作也就離智能化不遠了。
03
產業升級之路：技術轉化和創新驅動
在醫藥化工產業升級的大背景下，降本增效和節能環保是兩大主題。接下來，我們著重聊聊催化反應在其中所能發揮的作用。
▍催化既是生命活動的普遍現象，也是現代化學工業的基礎。
自 1910 年實現合成氨的大規模生產，催化合成作為化學工業最常用的技術手段，已經有上百年的發展史。
到今天，約 90% 以上的化工產品是藉助於催化過程生產出來的，足見催化在合成化學中的地位。
近三十年來，催化領域有了突飛猛進的發展。從 2001 年不對稱氫化/氧化、2005 年烯烴複分解、2010 年鈀催化碳碳偶聯，到 2018 年酶定向進化和酶催化，該領域已經誕生了十幾位諾貝爾獎得主。
催化反應的核心是降低反應能壘、提高反應速度，可以降低原料及相關化學品用量、避免副反應發生、提高原子經濟性，是化工領域降本增效、節能環保的重要手段之一。
在藥物研發領域，催化反應更是有著廣泛的應用。在研發階段，許多用傳統有機合成難以製備的新穎結構可以通過催化反應被高效 (高產率、較短合成路線、高選擇性) 地合成出來。而到了生產階段，一條成本可控、綠色安全的工藝化路線，更是離不開催化。
▍美國製藥巨頭默沙東的業界傳說
默沙東的藥物合成工藝向來以高標準、高水平著稱，業內幾乎無人能超越，而它的獨門絕技就是 20 多年前建立的高通量催化篩選平臺。默沙東在催化方向上的長期投入，在工業界和學術界留下了不少佳話：
近些年 FDA 批准的小分子藥物的合成中，很多關鍵步驟都是催化反應。默沙東憑藉其深厚功力，3 次獲得美國總統綠色化學挑戰獎，分別是 2006 年、2010 年的降糖藥西格列汀，以及 2017 年的抗病毒藥 Letermovir。
2006 年在西格列汀生產工藝中引入新型的不對稱催化氫化技術，可以使工業垃圾下降 80%、工業廢水下降到 0，同時把成本下降 70%。
4 年後的 2010 年，和 Codexis 公司合作，通過酶催化縮短了工藝步驟，減少了原有工藝條件下 10-13% 的總佔地和 19% 的廢料產生，同時還增產 56%。同一個藥物，進一步優化了工藝，再次獲獎。
2017 年在 Letermovir 的生產過程中，用高通量的方法篩選出低價、穩定、易再生的催化劑，減少了 93% 的原料成本、90% 的用水和 89% 的碳足跡。
這 3 次綠色化學挑戰獎，都是由於催化反應的應用使生產工藝既環保、又經濟，不得不說是醫藥工業可持續生產的經典案例。
此外，默沙東支持美國普林斯頓大學建立了一個催化篩選中心，不僅用於催化合成方法學研究，也致力於加速高校及研究機構中誕生的新型催化劑體系的產業化，堪稱產學研相結合的典範。
▍為何需要高通量篩選？
由於催化體系涉及的組分和參數比較多，很難用理論推導出哪個是最佳組合，因而不得不訴諸於實驗來尋找和優化。
假定一個反應有 4 個變量，每個變量有 5 種選擇，這樣組合下來，就有 54 = 625 個條件需要嘗試。在傳統有機化學實驗室，即使是經過嚴格訓練、經驗豐富的實驗人員也至少需要幾個月甚至半年時間完成這些嘗試。
而採用高通量催化篩選技術，可以批量篩選數以百計甚至千計的反應條件，快速找到那個最佳組合，把整個過程縮短到半個月甚至三五天內完成，極大提高效率，節約時間和成本。
從下圖可以看出來，每個小孔都是一個反應，這樣一次就可以探索 96 個不同的條件。這麼小量的反應很容易受到空氣中氧氣和水汽的影響，所以為了保證結果的可比性，需要在無水無氧的手套箱裡做反應，還得保證每個小孔加熱均勻、攪拌充分。最後，還要有高通量的分析手段準確檢測每個反應的結果，再根據這些結果指導下一輪優化。
在這個方向，峰瑞資本投資了蘇州木槿化學，因為創始團隊有著多年的催化篩選和工藝優化經驗。蘇州木槿化學對標默沙東高通量催化篩選平臺和普林斯頓大學的催化篩選中心，為客戶提供各種類型的催化篩選服務，同時也在與國內催化領域知名教授合作，加速國內自主研發成果的產業化應用。
除了上面提到的合成自動化和催化條件高通量篩選，像合成生物學這樣的顛覆性技術，也會對產業升級產生巨大助推力。這些都是我們長期看好與支持的方向。
作者：峰瑞資本副總裁 王一愷，郵箱：yikai@freesvc.com
王一愷側重於科技醫療、新藥研發領域的投資。加入峰瑞資本前，他在藥明康德國內新藥研發服務部工作，參與多款藥物的研發及臨床申報準備工作。王一愷擁有哈佛大學博士學位，本科畢業於北京大學化學學院，曾任 Broad 研究所（哈佛⼤學與麻省理工學院聯辦）博士後研究員。
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