敗了:M7824頭對頭K藥的肺癌三期研究終止

即便有梁靜茹的勇氣，也不能根據一個小樣本的Ph1就貿然開三期

前事不忘，後事之師。。。

Merck KGaA discontinues anti-PD-L1/TGF-beta trap (bintrafusp alfa) in NSCLC

the study is unlikely to meet the primary efficacy endpoint.

Merck KGaA / Key word(s): Study/Study results

Merck KGaA: Merck KGaA to discontinue bintrafusp alfa clinical trial (INTR@PID Lung 037)

20-Jan-2021 / 13:30 CET/CEST

Disclosure of an inside information acc. to Article 17 MAR of the Regulation (EU) No 596/2014, transmitted by DGAP - a service of EQS Group AG.

The issuer is solely responsible for the content of this announcement.

Merck KGaA (the "Company") is investigating a bifunctional immunotherapy, bintrafusp alfa (anti-PD-L1/TGF-beta trap), as a potential therapy for difficult to treat cancers.

While reviewing the totality of data from the ongoing clinical trial INTR@PID Lung 037 in the first-line treatment of patients with stage IV non-small cell lung cancer (NSCLC) that have high expression of PD-L1 (the "Clinical Trial"), the Independent Data Monitoring Committee recommended on January 19, 2021 to discontinue the Clinical Trial. Based on this recommendation, the Company has made the decision to discontinue the Clinical Trial, as the

study is unlikely to meet the primary efficacy endpoint. The recommendation by the Independent Data Monitoring Committee and the Company's decision is related only to this Clinical Trial.

Bintrafusp alfa is currently under clinical investigation and not approved for any use anywhere in the world.

後面也沒什麼意義了吧

有時候預感還是挺準的：ESMO20的時候

Bintrafusp alfa update 的時候已經是不良的預感

所以以後誰再拿個single arm的ORR來說事且不提供相應的biomarker analysis，把伊當sb好了，梁靜茹的勇氣也不敢這麼唱

另外也不能一錘子打死TGFb，因為avelumab本身就很爛嘛，之前最擔心的，大家把鍋一股腦的扣到TGFb而忽略了avelumab

後續提供詳細更新

回顧

免疫治療在腫瘤治療中已經奠定了其地位，尤其在肺癌的治療中，免疫治療更是交出了漂亮的答卷。免疫治療藥物在單藥，聯合化療，放療後的鞏固治療模式中都有著應用。但是因為PD-1/PD-L1 單抗在單藥使用時的ORR不高，或是需要篩選PD-L1表達人群，現在PD-1/PD-L1單抗基本上都需要聯合化療或是放療的方法使用，而這樣的聯合又可能帶來毒性的增加和患者依從性降低，同時也還存在患者對於治療沒有應答。那麼除了通過增加聯合藥物的方法外，還有什麼方法可以使得免疫治療更有效，更安全呢？由此開始了二代「PD-1/PD-L1」通路單抗的開發，總體優化思路是通過增加另外一個抗腫瘤靶點，從而實現一個藥物作用於2個靶點，以達到前述的目的。

Bintrafusp alfa(M7824)就是基於上述目的研發的雙特異性抗體，同時靶向兩個免疫抑制途徑，TGF-β和抗程序性細胞死亡配體-1(PD-L1)，它們通常被癌細胞用於逃避免疫系統。PD-1/PD-L1通路現在已經有了很多的研究，此處就不再贅述了。TGF-β是一種有效的抑制免疫的細胞因子，對多數免疫細胞(樹突狀細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞、CD4 +、CD8 +細胞)有作用1,2。TGF- β也刺激免疫抑制調節性T（Treg）細胞的分化1。TGF-β通過下調五個細胞毒性基因(穿孔素、顆粒酶A/B、Fas配體和幹擾素)來調節CTL的殺傷作用3。TGF-β在TME中的信號傳導與不良預後有關。TME中的細胞分泌的TGF- β可以抑制免疫反應從而導致腫瘤進展（圖1）。

圖1 TGF-β信號傳導和腫瘤微環境。TGF-β由腫瘤細胞和間質細胞（包括腫瘤相關成纖維細胞CAF）分泌。TGF-β可以通過激活CAF，造成免疫抑制並促進血管生成4

Bintrafusp alfa（M7824）結構和作用機制

Bintrafusp alfa(M7824)由Merck開發，是一種雙特異性抗體，分別靶向PD-L1/TGF-β，由兩個部分構成的。一端是能夠識別結合PD-L1的抗體結構（Y），類似於已經上市的PD-L1抗體；另一端是可以結合TGF-β的TGF-β受體Ⅱ型融合蛋白（Trap），可以捕獲TGF-β，從而減少腫瘤組織及其周圍促癌的TGF-β的水平（圖2）。

圖2 Bintrafusp alfa（M7824）的結構和MOA Refer 5，6

Bintrafusp alfa(M7824)NSCLC有關的臨床研究

迄今為止，在Ⅰ期研究中，已經有近700例患者接受了M7824的治療，涉及10多種腫瘤類型。正在進行的Ⅰ期研究的令人鼓舞的數據表明，M7824在多種類型的難以治療的癌症（包括晚期NSCLC，與人乳頭瘤病毒相關的癌症，膽道癌[BTC]和胃癌）中的潛在安全性和臨床抗腫瘤活性。此外，在臨床前研究中，與單獨使用抗PD-L1單抗或同時使用抗PD-L1和TGF-β單抗相比，M7824具有更強的抗腫瘤活性。

在此次2020年CSCO學術年會上，Bintrafusp alfa有3個研究的報導，分別是作為Oral 的「Bintrafusp alfa作為二線治療NSCLC的2年長時間隨訪的結果(NCT02517398)」、「Bintrafusp alfa聯合化療治療Ⅳ期NSCLC 1b/2 開放標籤研究」，作為e-Poster的「Bintrafusp alfa在不可切除NSCLC中多中心，雙盲隨機對照研究」。

NCT02517398是一項Ⅰ期、開放標籤的研究，研究入組晚期NSCLC患者，無論PD-L1表達，先前未接受過免疫治療的患者至少一線接受標準治療進展後，接受Bintrafusp alfa單藥500mg(n=40)或是1200mg(n=40)，每2周一次，直到疾病進展、不可耐受毒性或是撤回知情。入組的80名患者中，21.3%為接受過二線治療患者，72.5%的患者為PD-L1表達患者,其中56.3%(n=45)PD-L1低表達(≥1%<80%)，16.3%的患者為PD-L1高表達(≥80%)。在總體人群中，mOS為13.6m，18個月OS率為40.6%，24個月OS率為34.6%。在1200mg組，中位OS為17.1m，18個月OS率為49.7%，24個月OS率為39.7%（圖3）。其他研究結果見表1。研究中最常見的TRAEs為瘙癢(21.3%)，斑丘疹(18.8%)，納差(12.5%)，無力(11.3%)，皮症(10.0%)。3級TRAEs發生率為28.8%，4級TRAEs為2.5% 。

圖3 NCT02517398 總體人群和1200mg組OS 結果

表1 研究結果

NCT03840915是一項在Ⅳ期NSCLC中探索Bintrafusp alfa聯合化療的1b/2期研究（圖4）。帕博利珠單抗聯合化療和阿替利珠單抗聯合貝伐單抗聯合化療已被批准用於晚期NSCLC患者的一線治療，無論PD-L1表達如何。然而，對於可能對免疫檢查點治療無反應的患者人群，仍然存在大量未滿足的需求。這項研究（NCT03840915）評估Bintrafusp alfa與CT結合治療IV期NSCLC患者的安全性和有效性。研究分為4個隊列，所有患者將每三周（第3周）靜脈內靜脈注射Bintrafusp alfa 2400 mg，順鉑或卡鉑+培美曲塞（組A），卡鉑+白蛋白紫杉醇或紫杉醇（組B），順鉑或卡鉑+吉西他濱（組C），或多西他賽（D組）Q3W進行4個周期，然後維持Bintrafusp alfa維持治療（單一療法或與培美曲塞[A組]聯合使用）最多31個周期，直到疾病進展，不可接受的毒性或死亡。計劃招募的患者為64名患者（在安全階段的4個隊列中有32例患者，在擴展階段的A隊列中另外有32例患者）。研究主要終點是Bintrafusp alfa聯合化療的安全性。

圖4 NCT03840915研究設計

NCT03840902是一項全球性，多中心，雙盲，隨機對照研究（圖5），入組Ⅲ期局部晚期、不可切除的NSCLC。患者隨機接受每2周（Q2W）的Bintrafusp alfa 1200 mg I.V用cCRT療程6周，然後接受Bintrafusp alfa 1200 mg I.V Q2W（A組）或安慰劑和cCRT6周，然後接受durvalumab 10 mg / kg I.V Q2W （B組），直到確認疾病進展，不可接受的毒性或治療≤1年。主要終點是無進展生存期。次要終點包括總體生存期，安全性，肺功能評估，客觀反應，反應持續時間，藥代動力學和免疫原性。該2期臨床試驗於2019年4月2日啟動，第一位患者於2019年4月入選。目標納入：350位患者。

圖5 NCT03840902研究設計

在中國Bintrafusp alfa一共正在進行的有5個研究（表2），其中也包括上述的NCT03840902。這5個研究的瘤種包括NSCLC，宮頸癌，膽管癌。我們希望早日可以Bintrafusp alfa在這些研究中的數據，造福中國患者。

表2 正在中國進行的研究

1.Chen W, Ten Dijke P. Immunoregulation by members of the TGFβ superfamily. Nat Rev Immunol. 2016 Nov 25;16(12):723-740. doi: 10.1038/nri.2016.112. PMID: 27885276.

2.Batlle E, Massagué J. Transforming Growth Factor-β Signaling in Immunity and Cancer. Immunity. 2019 Apr 16;50(4):924-940. doi: 10.1016/j.immuni.2019.03.024. PMID: 30995507; PMCID: PMC7507121.

3.Thomas DA, Massagué J. TGF-beta directly targets cytotoxic T cell functions during tumor evasion of immune surveillance. Cancer Cell. 2005 Nov;8(5):369-80. doi: 10.1016/j.ccr.2005.10.012. PMID: 16286245.

4.Huynh LK, Hipolito CJ, Ten Dijke P. A Perspective on the Development of TGF-β Inhibitors for Cancer Treatment. Biomolecules. 2019 Nov 17;9(11):743. doi: 10.3390/biom9110743. PMID: 31744193; PMCID: PMC6921009.

5.https://www.merckgroup.com/en/news/m7824-2019-02-05.html

6.Byoung Chul Cho et al 2020 ASCO abs 9558

責任編輯：Zack     
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