悅然讀IO | 晚期NSCLC二線治療: 免疫單藥 vs 化療+抗血管生成...

2020-11-26 醫脈通

悅然讀IO | 晚期NSCLC二線治療： 免疫單藥 vs 化療+抗血管生成，哪個更好？

2018-11-05 來源：醫脈通

目前NMPA批准的肺癌免疫治療（此處特指免疫檢查點抑制劑）藥物為納武利尤單抗（nivolumab，歐狄沃®），適應症為：單藥治療表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療後疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。


基於臨床研究證據，3個大型三期研究（CheckMate 017/057/078）奠定了納武利尤單抗的二線治療新高度的地位。但是在臨床實踐中，有部分患者的二線方案並非是多西他賽單藥化療。如果對照方案選擇化療+抗血管生成治療的話，那麼納武利尤單抗 vs 化療+抗血管生成治療，哪個更好呢？這是臨床醫生關心的問題，如果沒有證據支持的話，還真的不能妄下結論呢！2018年6月Scientific Reports雜誌發表了一篇間接比對的meta分析，回答了這一問題。



文獻檢索了以下資料庫：Cochrane對照試驗中心註冊資料庫 (CENTRAL), Web of science, EMBASE, Medline，以及ASCO和ESMO的摘要。檢索時間截止2017年6月，共納入37篇原始文獻，16810例患者，納入的文獻均為前瞻性的RCT研究。


文章比較了一線帕博利珠單抗（pembrolizumab）對照化療+抗血管生成（本文暫不討論此內容），以及二線及以後納武利尤單抗對照化療+抗血管生成，不同方案之間比較的臨床終點是：生存（OS、PFS）和毒性（3-5級AE）。


►37篇原始文獻中，18篇為一線研究；在19篇二線及以後的研究中，17篇研究化療使用的是多西他賽，2篇使用的是培美曲塞。


►使用的抗血管藥物包括：貝伐珠單抗、阿柏西普、雷莫蘆單抗、尼達尼布、axitinib（阿西替尼）、索拉非尼、vandetanib（凡德他尼）和舒尼替尼。


►免疫檢查點抑制劑包括：納武利尤單抗、伊匹木單抗、帕博利珠單抗和atezolizumab。


二線及以後的藥物比較見下：

 

縮寫：PLA：鉑二聯化療；PEM：培美曲塞；DOCE：多西他賽。


結  果


一、療效數據——OS


① 頭對頭meta分析：納武利尤單抗 vs 多西他賽，納武利尤單抗OS獲益更多（HR: 0.67; 95%CI: 0.55–0.82; p = 0.0001）



② 間接meta分析：納武利尤單抗 vs 化療+抗血管生成治療，納武利尤單抗OS獲益更多，具體為：


►納武利尤單抗 vs 雷莫蘆單抗+多西他賽：HR: 0.79; 95%CI: 0.64–0.98

►納武利尤單抗 vs 舒尼替尼+培美曲塞：HR: 0.49; 95%CI: 0.31–0.78

►納武利尤單抗 vs 凡德他尼+多西他賽：HR: 0.72; 95%CI: 0.58–0.88



二、療效數據——PFS


① 頭對頭Meta分析：納武利尤單抗 vs 多西他賽，HR: 0.77; 95%CI: 0.55–1.13; p = 0.18, PFS差異未達統計學意義。



② 間接meta分析：納武利尤單抗 vs 多西他賽，HR: 0.78; 95%CI: 0.59–1.03，PFS差異未達統計學意義。



三、毒性數據


① 頭對頭meta分析：從3-5級AE角度來看，


納武利尤單抗 vs 多西他賽，納武利尤單抗毒性小（OR: 0.09; 95%CI: 0.05–0.14; p < 0.00001）；


 


多西他賽+雷莫蘆單抗比多西他賽毒性大（OR: 1.43; 95%CI: 1.11–1.85; p = 0.006）；


多西他賽+阿柏西普比多西他賽毒性大（OR: 2.54; 95%CI: 1.93–3.34; p < 0.0001）。



② 間接meta分析：多西他賽+雷莫蘆單抗 vs 納武利尤單抗，毒性顯著增加（OR: 16.27; 95%CI: 10.25–25.85）。


討  論


哇，一堆數字，一堆圖片，頭暈了…… 這篇文章到底說了啥呀？


來，重點小結——晚期NSCLC二線：


►OS上，納武利尤單抗比多西他賽+抗血管生成治療更優；

►PFS上，納武利尤單抗比多西他賽+抗血管生成治療有更好的趨勢，但未達到統計學差異；

►毒性上，納武利尤單抗比多西他賽+抗血管生成治療毒性更小！


免疫檢查點抑制劑改變了晚期NSCLC的治療情境。晚期二線NSCLC，免疫和化療的對戰結局已明；但化療如果拉上抗血管生成治療，免疫治療是否還可以完勝？本文使用了間接meta分析的方法，大致示意圖如下：


 


討論中涉及的幾個問題：


① 為何這篇間接meta的結果發現，二線單藥免疫治療比化療的優勢更多體現在OS，而非PFS？具體原因未明。文中討論部分推測，由於這些臨床試驗使用的療效評估標準為RECIST標準，而部分患者如果出現假性進展，會被誤判為進展，而達到PFS的終點。因此未來臨床試驗中，應納入和免疫治療相關的評估標準，如iRECIST、imRECIST等。


② 為何化療+抗血管治療仍然不如免疫治療？抗血管治療的耐藥機制尚不明確，在治療過程中，腫瘤會啟動耐藥機制或補償通路，從而對抗血管生成治療耐藥。


③ 本研究的缺陷：研究設計不同、隨訪時間不同、進行比較的研究數量差異等因素會影響間接meta分析的結果。不同方案之間的優劣，仍然更多需要前瞻性的RCT證據來支持；當然也需要真實世界研究的數據來補充。


鑑於本文來自於發表數據，而非IPD（individual patient data）數據，因此對結果的解讀需謹慎。未來的免疫治療方向是聯合治療，期待免疫+化療、免疫+免疫、免疫+抗血管、免疫+其他治療的研究數據，使得更多患者得到更大的臨床獲益！


參考文獻：

hen JH, et al. Sci Rep. 2018 Jun 26;8(1):9686.



(本網站所有內容，凡註明來源為「醫脈通」，版權均歸醫脈通所有，未經授權，任何媒體、網站或個人不得轉載，否則將追究法律責任，授權轉載時須註明「來源：醫脈通」。本網註明來源為其他媒體的內容為轉載，轉載僅作觀點分享，版權歸原作者所有，如有侵犯版權，請及時聯繫我們。)

相關焦點

  • 消化道腫瘤免疫治療全覽:國產PD-1 VS 進口PD-1
    但是，2019年年初K藥對比安慰劑二線治療肝癌的KEYNOTE-240試驗失敗，相比於安慰劑，帕博利珠單抗延長了3個月的OS（13.9 vs 10.6個月，HR，0.78；單側P = 0.0238），PFS也有改善（3.0 vs 2.8個月，HR，0.718；單側P = 0.0022），可惜的是這一差異未達到既定的顯著性水平。
  • 肺癌一線無化療再添力證！K藥+雷莫盧單抗各療效數據優異
    近日，國外Journal of Thoracic Oncology雜誌上再次公布了一種免疫+抗血管藥物的聯合研究方案，創下了不錯的臨床療效，與既往該模式獲得的其他方案呼應，增加了肺癌去化療的希望！一起解讀一下。
  • 肝細胞癌免疫治療現狀|深度綜述
    ICB單藥治療的緩解率（ORR）為15％-23％，聯用靶向治療或其他ICB的ORR可達到30%（表1和表2）。其中研究顯示，納武利尤單抗、帕博利珠單抗以及納武利尤單抗聯合伊匹木單抗在HCC中具有持久的抗腫瘤反應。
  • EGFR-TKI聯合貝伐單抗治療晚期NSCLC又現傲人戰績
    分子靶向藥物治療是進展期NSCLC最大的治療突破，讓肺癌患者首次看到了"腫瘤慢性化"治療管理的希望。為了達到1+1＞2的效果，近年來在靶向聯合抗血管生成藥物方面也取得了豐碩的成果。近期關於三代王牌EGFR-TKI--奧希替尼聯合貝伐單抗治療腦轉NSCLC患者的研究爆出驚豔數據，有效率高達100%。下面我們一起來盤點下EGFR-TKI聯合貝伐單抗獲得的赫赫戰績。
  • 結直腸癌,靶向、免疫治療比化療「高大上」嗎?合理應用是關鍵!
    細胞內部基因的變化是觸發細胞癌變的根本原因，針對基因的一些治療，如靶向治療、免疫治療就要精準一些，顯得「高大上」，是不是比化療要好一些呢？ 結直腸癌主要有5種治療手段，手術、放療、化療是其傳統的「三駕馬車」，手術和放療是局部治療方式，放療多應用於中低位直腸癌。
  • 綜述| 肝細胞癌免疫治療現狀
    ICB單藥治療的緩解率（ORR）為15％-23％，聯用靶向治療或其他ICB的ORR可達到30%（表1和表2）。其中研究顯示，納武利尤單抗、帕博利珠單抗以及納武利尤單抗聯合伊匹木單抗在HCC中具有持久的抗腫瘤反應。
  • 【一網打盡】所有治療結直腸癌(CRC)的抗血管生成靶向藥物一覽
    前言：抗血管生成治療已經成為轉移性結直腸癌的標準的治療方法。
  • 肺癌進入免疫治療時代,目前已有8種免疫藥物
    9月22日，2020年歐洲腫瘤內科學會年會(ESMO)會議期間披露了相關腫瘤研究數據，其中關於腫瘤免疫治療「K藥」的KEYNOTE-024研究對於晚期肺癌患者5年生存率的更新引發關注：在PD-L1表達陽性(TPS≥50%)的患者中，K藥單藥一線治療將5年生存率提高到31.9%。
  • 抗鱗癌藥物治療方案簡述
    本文就要介紹一下，目前為止，針對鱗癌在臨床試驗中呈現出陽性結果的通用藥物治療方案；並對這些藥物的作用機理作以簡要闡釋。一線治療仍然是以鉑類為基礎的二聯標準化療肺癌的一線治療向來遵循一條簡單粗暴的原則：有突變的患者吃靶向藥，沒有突變的患者選擇標準化療。
  • 徐兵河教授:HR陽性晚期乳腺癌治療的研究進展
    ：CDK4/6抑制劑 vs 化療 除了靶向治療、內分泌治療以外，傳統化療也是HR陽性晚期乳腺癌的重要治療選擇，尤其是內分泌治療失敗、有症狀的內臟轉移、疾病進展迅速的患者。近期報導的Young-PEARL、PEARL則是對比CDK4/6抑制劑聯合治療與化療的代表性研究。 Young-PEARL研究是針對絕經前HR陽性晚期乳腺癌的Ⅱ期研究，入組患者分別給予哌柏西利+依西美坦+亮丙瑞林（n=92）或單藥卡培他濱（n=92）治療。
  • 非小細胞肺癌免疫治療:離替代化療還有多遠?
    肺癌免疫治療的療效評估，可按照PD-L1 TPS的表達水平來排序，PD-L1 TPS表達越高效果越好，PDL1-TPS≥50%完全可以免疫單藥。 PD-L1 TPS水平測定需要取活檢組織行基因檢測，因此，進行穿刺活檢或者支氣管鏡活檢就非常必要。
  • 食管癌一線免疫治療!默沙東Keytrud+化療方案獲美國FDA優先審查:將...
    該sBLA尋求批准Keytruda聯合鉑和氟尿嘧啶為基礎的化療，一線治療局部晚期不可切除性或轉移性食管癌和胃食管交界部（GEJ）癌患者。目前，Keytruda在美國、中國、日本被批准，作為一種單藥療法，二線治療腫瘤表達PD-L1（合併陽性評分[CPS]≥10）的復發性局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者。
  • 曲秀娟教授:抗血管治療耐藥機制探索
    比如，我們在臨床工作中經常看到，即使都是mCRC患者，應用抗血管治療後的療效也千差萬別，有長期獲益的，也有快速進展的，這就促使臨床醫生去深入思考抗血管生成治療耐藥機制，如何針對耐藥原因用藥從而逆轉耐藥，以及如何篩選出優勢人群。這裡將就以上幾方面內容，進行簡單概述。
  • 晚期肺癌患者如何活得更久?這3大方案總有一個適合你—抗癌管家
    不僅如此，O藥和Y藥聯合的一線治療也顯著延長了腫瘤突變負荷（TMB）高表達非小細胞肺癌患者的PFS。在一項大型的3期臨床研究CheckMate227中，經過11.5個月的隨訪，接受免疫聯合治療組患者的PFS是接受化療組患者的3倍之多（43% vs 13%）[4]。免疫治療的耐受性和安全性也是高於化療的。 2.
  • 三陰乳腺癌的免疫治療
    （ICIs）單藥以及聯合化療、靶向和新型免疫療法的聯合策略，展現了三陰乳腺癌免疫抑制劑治療的一個框架，方便大家理解免疫抑制劑在三陰乳腺癌的現有臨床經驗和正在進行的研究現狀。因此免疫治療在三陰乳腺癌中是大有可為的1   晚期TNBC免疫治療1 免疫單藥治療ICIs單藥治療有效率低，ORR範圍從未篩選人群的5%到一線PD-L1陽性人群的23%不等。
  • 食管癌靶向治療與免疫治療的現狀與未來
    圖2 食管癌的化療方案上圖為食管癌一線治療的化療方案，單藥適用於身體狀況不好的患者，最為常用的是雙藥及三藥方案。客觀上，放化療仍然是食管癌一線治療的基礎手段，新興的靶向和免疫治療聯合傳統的放化療，可以達到更好的治療效果，尤其是能調動人體免疫獲得對食管癌的長期控制。二、食管癌的藥物靶點和靶向藥物目前已經證實靶向治療在食管癌治療中具有重要作用，比較典型的藥物包含針對EGFR靶點的西妥昔單抗（愛必妥），針對血管內皮生長因子VEGF靶點的貝伐單抗。
  • 肺癌治療,選對治療方式很重要!
    ▍免疫治療±化療 PD-1/PD-L1抑制劑通過阻斷腫瘤與T細胞間的免疫抑制信號，從而恢復機體的抗腫瘤免疫應答。免疫治療聯合化療，或者部分人群（PD-L1高表達）中單藥治療已成為驅動基因陰性非小細胞肺癌治療的新標準。
  • 尿路上皮癌一線免疫治療新進展,Avelumab奏響一線維持治療最強音
    另外，阿替利珠單抗單藥（B組）與C組相比，期中分析提示未改善OS。KEYNOTE-361是一項涉及1010例患者的隨機、開放標籤的III期臨床試驗，旨在評估帕博利珠單抗單藥、帕博利珠單抗+化療較標準化療用於一線治療晚期UC患者的療效和安全性。患者被隨機分為三組：1）帕博利珠單抗單藥；2帕博利珠單抗聯合化療；3）單獨化療。化療方案採用吉西他濱+順鉑、卡鉑。
  • 九月免疫爆發月,8大PD1/PDL免疫藥物最新重磅數據一覽!
    PD-1單抗O藥聯合ipi≥1線治療腎癌，該研究共納入207例患者，其中1L治療的患者為108例，二線治療的患者為99例。隨訪36.2周後，整體人群分析發現，O藥單藥治療ORR為22.7%，O藥聯合ipi的ORR為32.9%。一線接受免疫治療的患者有35%的患者一年無進展。二線接受免疫治療的患者有25%的患者一年無進展。
  • 小細胞肺癌免疫治療新突破,PD-L1抑制劑「I」藥獲批一線用藥
    2018年開始，一向對各路治療都油鹽不進的小細胞肺癌，在免疫治療的熱潮下也泛起陣陣漣漪，一線二線全面開花。 這是一個好事，可以看到小細胞肺癌的新藥研發進展加快了！