三陰乳腺癌的免疫治療

近日，J Natl Compr Canc Netw雜誌（IF=7.57）發表了篇三陰乳腺癌的綜述，詳細介紹了免疫檢查點抑制劑（ICIs）單藥以及聯合化療、靶向和新型免疫療法的聯合策略，展現了三陰乳腺癌免疫抑制劑治療的一個框架，方便大家理解免疫抑制劑在三陰乳腺癌的現有臨床經驗和正在進行的研究現狀。下面我們來一起看看：

三陰性乳腺癌（TNBC）是雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體（HER2）表達均為陰性的乳腺癌亞型，佔所有乳腺癌的15%~20%。多年來化療一直是標準治療，患者有中位OS只有12到18個月，且容易耐藥復發，預後較差，因此迫切需要改進療法。以PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療近年在許多瘤種中都取得了重大進展，在TNBC領域也有突破。

 

三陰乳腺癌的一些特徵會使得它對PD-1/PD-1抑制劑治療更加敏感：

• TNBC有更多的腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs），在TNBC早期高TILs往往和更好的預後相關。

• 無論是腫瘤細胞還是免疫細胞上，TNBC中都有著相對較高的PD-L1表達。

• TNBC具有大量的非同義突變，ICIs可以強化腫瘤特異性新抗原對特異性T細胞的激活，發揮抗腫瘤效應。

因此免疫治療在三陰乳腺癌中是大有可為的

1   晚期TNBC免疫治療1 免疫單藥治療

ICIs單藥治療有效率低，ORR範圍從未篩選人群的5%到一線PD-L1陽性人群的23%不等。

• 早期Ⅰb期的KEYNOTE-012研究在32例PD-L1陽性的患者中帕博利珠單抗顯現出令人鼓舞的單藥治療效果，ORR達到18.5%。

• 在II期KEYNOTE-086研究中，採用帕博利珠單抗治療PD-L1陽性的晚期TNBC，一線治療有效率為21.4%，二線及以後的有效率僅為5.7%，提示早期使用免疫治療療效較佳，但並不優於傳統化療。

• Ⅲ期KEYNOTE-119研究入組的2-3線的mTNBC，與化療相比帕博利珠單抗單藥在ORR、PFS、OS上都沒有顯著改善，儘管CPS≥10患者有生存獲益趨勢。

• Ⅰb期的JAVELIN研究在58例mTNBC中Avelumab治療的ORR為5.2%。

• 阿特朱單抗在早期Ⅰ期研究納入的115例後線患者中ORR為10%。

這些都提示免疫抑制劑單藥治療獲益有限，暫時不推薦單藥使用。未來研究的方向應集中於免疫治療聯合化療/靶向治療/放療及其他的聯合治療策略上。

2 免疫聯合治療

在TNBC患者中ICIs聯合化療比單藥使用療效更好些。

ENHANCE-1研究為帕博利珠單抗聯合艾日布林化療在既往0-2線治療過的HER2陰性乳腺癌中的研究，在入組的106例患者中ORR達26.4%。

同樣的Atezolizumab聯合白蛋白紫杉醇在既往0-2線治療過的小樣本研究中，33例患者ORR高達39.4%，基於該組合良好的療效，且免疫治療可能早用效果更好，公司後續開展了在一線TNBC中的大型IMpassion130的III期研究。

結果顯示， Atezolizumab聯合白蛋白紫杉醇一線治療mTNBC患者能夠改善ITT人群和PD-L1陽性患者的PFS以及PD-L1陽性（SP142檢測）患者的OS（HR=0.71），使得PD-L1陽性mTNBC的中位總生存可高達25個月，遠高於化療的12-18個月。基於此項研究結果，2019年3月8號，Atezolizumab被美國FDA批准聯合白蛋白紫杉醇用於PD-L1陽性的不可手術的局部晚期/轉移性三陰性乳腺癌的一線治療，也算是作為婦女節的賀禮。

2   晚期TNBC中正在開展的重點臨床研究

正在進行中的一線TNBC重點研究包括IMpassion131、IMpassion132以及KEYNOTE-355研究等。KEYNOTE-355是一項評估帕博利珠單抗聯合化療（白蛋白紫杉醇、紫杉醇或吉西他濱/卡鉑) 對比化療用於一線治療既往未經治療的局部復發性不可手術或轉移性TNBC的隨機、雙盲、Ⅲ期研究。主要終點是PFS和OS(在所有患者CPS≥1及CPS≥10的PD-L1陽性患者)，近期該研究公布在CPS ≥10的PD-L1陽性mTNBC患者中達到了PFS的主要終點。

可以看到未來的方向是免疫抑制劑聯合化療/靶向/新型免疫療法，例如BRCA/PI3K/ AKT/mTOR/ MEK/ CDK4/6抑制劑、雄激素受體抑制劑、ADC藥物、腫瘤疫苗、溶瘤病毒和過繼免疫療法（TIL、CAR-T）等等。部分相關方向研究將在後文進行詳細介紹。

 

3   早期TNBC免疫新輔助/輔助治療

ICIs聯合化療在早期TNBC中K藥取得了成功，而I藥和T藥是暫時失敗的。

• I期KEYNOTE-173研究顯示帕博利珠單抗，pCR率可達60%。

• Ⅱ期I-SPY2研究中聯合帕博利珠單抗，pCR率能夠提高38%（60% vs 22%），可能與蒽環類藥物免疫刺激作用有關，增加腫瘤內免疫效應和抗原攝取和提呈。基於以上兩項研究，FDA授予帕博利珠+化療在高危早期TNBC患者新輔助治療的突破性藥物資格。

• Ⅱ期GeparNeuvo研究顯示聯合durvalumab，ITT人群的pCR率未顯著提高（53.4% vs 44.2%）。

• III期NeoTRIPaPDL1研究結果顯示，在白蛋白紫杉醇+卡鉑基礎上聯合atezolizumab單抗新輔助治療並未顯著提高pCR率（43.5% vs 40.8%），但多因素分析提示PD-L1+表達對提高pCR率的影響最顯著（OR 2.08），主要終點EFS和其他療效終點還在繼續隨訪。

• III期KEYNOTE-522研究在早期TNBC含鉑新輔助化療方案中加入帕博利珠單抗，pCR提高了13.6%（64.8％ vs 51.2％），具有統計學和臨床意義，同時帕博利珠單抗新輔助+輔助治療能延長患者18個月EFS（91.3% vs 85.3%）。但這個研究中淋巴結陰性的患者中獲益較少，說明這個方案可能對早期淋巴結陰性和高TIL患者的風險是勝過收益，這些患者用現有標準治療就可以獲得不錯的生存獲益。目前FDA還沒有批准該方案用於新輔助治療，仍需等待EFS隨訪結果。

相似的研究設計，不同的研究結果，提示免疫治療在TNBC新輔助治療的應用還需要進一步探索和長期生存隨訪結果支持。同時眾多早期TNBC的圍手術期（NSABP B-59、IMpassion 30）、術前新輔助（IMpassion 31）及術後輔助免疫治療研究（A-Brave、SWOG S1418研究）都正在探索進行中。

4   TNBC中免疫抑制劑聯合靶向或其他免疫治療1 PARP抑制劑聯合ICIs

mTNBC中的PD-1 / L1抑制劑使用部分會出現原發耐藥，一些免疫聯合靶向的新組合也正在探索克服潛在耐藥。TNBC目前針對≥2線的BRCA突變患者治療批准了2種PARP抑制劑（奧拉帕利和他拉唑帕利），因此PARP抑制劑聯合ICIs也是火熱的研究方向。

II期TOPACIO研究是PARP抑制劑聯合ICIs用於轉移性或晚期TNBC的首個臨床研究，入組55例TNBC患者，在尼拉帕利聯合帕博利珠單抗治療的ITT人群中ORR達21%。在15例BRCA基因突變的患者中ORR高達47％，中位PFS為8.3個月。基於交叉試驗比較的限制，此ORR略低於PARP抑制劑單藥在gBRCA突變人群的（奧拉帕利 55％和 他拉唑帕利62％），但是中位PFS是高於這兩個PARP抑制劑單藥在TNBC亞組中的數據（奧拉帕利 5.5m和他拉唑帕利 5.8m）。

另一個在TNBC中探索PARP抑制劑聯合ICIs的是MEDIOLA研究，在BRCA突變的mTNBC患者中Durvalumab聯合奧拉帕利的ORR為58.8％，mPFS為4.9月，和PARP單藥治療類似。

不同的PARP抑制劑、非隨機的設置和小樣本的探索研究限制了結論的可信度，因而一些樣本量多些的研究正在進行探索，例如ETCTN研究（奧拉帕利+Atezolizumab）、DORA研究（奧拉帕利+durvalumab）以及I-SPY 2隊列研究（奧拉帕利+durvalumab +化療新輔助）。

2 AKT抑制劑聯合ICIs

AKT抑制劑在TNBC中另一個重要的研究靶點。2019年AACR會議報導的Atezolizumab聯合小分子AKT抑制劑Ipatasertib和紫杉類藥物在26例轉移性TNBC一線患者中研究提示，聯合使用ORR率高達73%，且不依賴於PD-L1的表達與否或PIK3CA/AKT的狀態。目前該方案的Ⅲ期研究IPATunity130正在進行中。

另一個AKT抑制劑capivasertib聯合durvalumab和紫杉醇的BEGONIA研究也正在進行中。

3 MEK抑制劑聯合ICIs

MEK抑制劑聯合免疫檢查點抑制劑也引起了廣泛關注。臨床前研究表明，MEK抑制可以上調PD-L1和MHC表達並增強PD-1 / L1抑制劑的抗腫瘤活性。II期COLET研究探索了MEK抑制劑考比替尼聯合Atezolizumab和紫杉烷的三藥方案在63例初治TNBC  患者中療效和安全性，顯示該三聯體療法的活性中等，在紫杉醇和白蛋白紫杉醇組的ORR分別為34.4％和29.0％，中位PFS分別為3.8和7.0個月。但是該研究一開始設計就並非旨在確定PD-1抑制劑能夠增加MEK抑制劑和紫衫類組合的療效，相應的研究InCITe研究（Avelumab +binimetinib (MEKi)組 ）也正在開展中。

4 免疫調節因子聯合ICIs

為了克服TNBC中免疫治療的一些缺陷，一些免疫抑制劑聯合新的免疫治療策略也正在臨床開發中。其中一個策略是IL-2途徑激動劑NKTR-214， I / II期PIVOT-02研究評估了38例mTNBC患者中NKTR-214聯合nivolumab治療的ORR達13.2％，具有持久性不無論PD-L1表達。另一個是腫瘤內的Toll樣受體9（TLR9）激動劑SD-101，I-SPY 2研究就正在探索SD-101聯合帕博利珠單抗新輔助治療。

目前乳腺癌疫苗聯合PD-1 / L1的多項試驗也正在招募TNBC患者，例如PVX-410疫苗（NCT03362060，NCT02826434），葉酸受體α疫苗（NCT03012100）和新腫瘤抗原疫苗（NCT03199040，NCT03606967）。

此外，免疫抑制劑聯合溶瘤病毒（NCT03004183）和過繼細胞療法（TIL轉移和CART）的一些研究（NCT04111510，NCT02792114）也都在開展中。

這些新穎的免疫療法儘管是初步的並且需要廣泛的臨床驗證，有助於增強對乳腺癌免疫治療的了解，發展出未來有效的免疫療法。