收藏!PD-1抑制劑K藥、O藥、T藥、B藥、I藥用藥信息大匯總

PD-1/PD-L1免疫療法（immunotherapy）是當前備受全世界矚目、正掀起腫瘤治療的革命，引領癌症治療的變革，為患者帶來新的希望的新一類抗癌免疫療法，旨在充分利用人體自身的免疫系統抵禦、抗擊癌症，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，實質性改善患者總生存期。

與傳統療法相比，免疫療法最大的優勢之一，就是療效具有持久性。比如，在黑色素瘤裡，歐美20%左右的晚期患者能實現臨床治癒，成為「超級倖存者」，這是免疫療法帶來的生命奇蹟。

全球腫瘤專家對免疫藥物感到無比興奮，有幾個最大的原因：

1. 它有更廣譜的抗癌效果（O藥已經在全球獲批治療9個癌種，k藥獲批9個癌種）。

2. 它比化療的整體副作用要小得多。

3. 它如果起效，可能讓晚期患者長期存活，甚至臨床治癒，這是免疫藥物區別於其它所有藥物最大的不同。

目前，全球上市的免疫檢查點抑制劑PD-1或PD-L1抑制劑共5個：

O藥：Opdivo(Nivolumab)、

K藥：Keytruda(Pembrolizumab)、

T藥：Tecentriq(Atezolizumab)、

I藥：Imfinzi(Durvalumab)、

B藥：Bavencio(Avelumab)。

近日，O藥和K藥都已正式運抵中國，並且O藥在國內的價格也已全面公布，中國的患者終於迎來了真正的免疫治療元年！本文將藥物用藥信息總結如下，供癌症患者參考。

藥品名稱

生產商

作用靶點

適應症

首次獲批時間

使用周期

使用劑量

劑型規格

全球比價

國內上市情況

關於PD-1患者關心的六大問題

一、副作用的處理

PD-1抑制劑，總體的副作用遠小於傳統的放化療。最常見的副作用是「流感」樣的表現：發熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等，發生率在30%左右，對症處理即可。

肺部問題（肺炎）：新發或惡化的咳嗽;胸痛;氣短。

腸道問題（結腸炎）：可能導致腸道內的炎症或穿孔。包括：腹瀉或排便次數多於平常;便血和腹部嚴重（腹部）疼痛或壓痛。

肝病（肝炎）：皮膚或眼睛變黃;嚴重噁心或嘔吐;腹部右側的疼痛（腹部）;嗜睡;尿黃（茶色）;皮膚容易出血或瘀血;常有飢餓感。

內分泌問題（特別是甲狀腺，垂體，腎上腺和胰腺）：激素腺體不能正常工作，包括：持續頭痛或不尋常的頭痛;極度疲勞，體重增加或減少;眩暈或昏厥;情緒或行為的變化，如性行為減少，煩躁或健忘;脫髮、感冒、便秘;聲音改變、口渴或尿多。

腎臟問題：包括腎炎和腎衰竭。包括：尿量減少;尿液中的血液、腳踝腫脹和食欲不振。

皮膚問題：這些問題的跡象可能包括：皮疹、瘙癢、皮膚起泡和口腔或其他黏膜中的潰瘍。

大腦炎症（腦炎）：包括：頭痛、發熱、疲倦或虛弱混亂、記憶問題、嗜睡、幻覺、癲癇發作。

其他器官的問題：視力的變化;嚴重或持續的肌肉或關節疼痛和嚴重的肌肉無力。

嚴重的輸液反應：發冷或寒戰、瘙癢或皮疹、呼吸困難、頭暈、發熱。

使用pd-1治療，謹慎異體幹細胞移植併發症。這些併發症可能很嚴重，可能導致死亡。

此外，大約5%-10%的患者，會出現嚴重的免疫相關的炎症反應：甲狀腺炎症（表現為甲亢、甲減、或先甲亢後甲減）、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎症，如果發現不及時，處理不到位，偶爾發生致命的事故。

對於甲狀腺問題，可以請內分泌科醫生會診。甲亢可以服用抗甲狀腺藥物，甲減可以補充優甲樂。

對於免疫性炎症，如肺炎、肝炎、腸炎等，需要酌情加上口服或靜脈的糖皮質激素，如地塞米松、潑尼松、甲強龍等，對於病情較重的，還需要加上環磷醯胺、黴紛酸脂等免疫抑制劑。

對於發生細胞因子風暴的患者，需要及時使用IL-6抗體，託珠單抗。

二、PD-1抑制劑的療效如何？

在絕大多數、未經挑選的實體瘤中，單獨使用PD-1抑制劑的有效率，其實並不高：10%-30%左右。唯一的例外，是經典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。

PD-1抑制劑有效率偏低，為何學術界和癌友圈還如此瘋狂和痴迷呢？主要的原因是：PD-1抑制劑療效的持久性。由於免疫系統具有記憶功能，因此一旦PD-1抑制劑起效，其中部分病友實現臨床治癒，也就是說五年、十年不復發、不進展、長期生存。

尤其是較早的惡性黑色瘤、腎癌以及非小細胞肺癌中，都已經觀察到了類似的現象：PD-1抑制劑的出現，將晚期惡性黑色素瘤和晚期非小細胞肺癌的生存率提高了數倍：晚期惡性黑色素瘤的5年生存率從15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小細胞肺癌的5年生存率從5%左右，提高到了15%上下！

此外，通過聯合治療，把原來不適合PD-1抑制劑治療的病人，轉化為可以從中獲益的人群也可以提高治療效果。目前，PD-1抑制劑主流的搭檔有如下幾個：

（1）聯合另一個免疫治療藥物：PD-1抑制劑聯合CTLA-4抗體，已經被批准用於惡性黑色素瘤；在腎癌、TMB高的非小細胞肺癌中三期臨床試驗已經成功。此外，IDO抑制劑、TIM-3抑制劑、LAG-3抗體等新型的免疫治療新藥，正在研發中。

（2）聯合化療：PD-1抑制劑聯合化療，已經被批准用於晚期非鱗非小細胞肺癌一線治療；類似的方案，用於胃癌、腸癌、三陰性乳腺癌等也有不錯的初步數據。

（3）聯合放療：PD-1抑制劑聯合放療，在肺癌、惡性黑色素瘤等腫瘤中，已有不錯的數據；回顧性研究甚至提示，放療聯合PD-1抑制劑，可以將生存期提高數倍。

（4）聯合靶向藥：PD-1抑制劑聯合抗血管生成的靶向藥（貝伐、阿西替尼、樂伐替尼、卡博替尼等），已有不錯的初步數據；但聯合EGFR抑制劑（如易瑞沙、特羅凱、凱美鈉、阿法替尼、泰瑞沙等），需要當心，可能發生嚴重的副作用。

（5）聯合溶瘤病毒：PD-1抑制劑聯合溶瘤病毒T-VEC，在惡性黑色素瘤中，有效率超70%，完全緩解率突破30%，非常有前景。在其他腫瘤中，多種溶瘤病毒正在研發中。

（6）聯合個性化腫瘤疫苗：基於腫瘤基因突變所產生的新生抗原（neoantigen），可以設計和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗體聯合這類私人訂製、個性化腫瘤疫苗，已經有初步的成功經驗，可以預防腫瘤復發，可以初步臨床治癒晚期腫瘤。

（7）聯合特異性腫瘤免疫細胞治療：PD-1抑制劑聯合CAR-T等新型的特異性腫瘤免疫細胞治療，在血液腫瘤中，已有初步的、不俗的數據。

三、如何預測PD-1的效果？

PD-1抑制劑在未經選擇的實體瘤患者中，有效率只有10%-30%；究竟哪些患者能夠最終獲益，醫學人員仍在不斷研究，目前主要的評價指標有以下四個供臨床醫生參考：

（1） PD-L1表達：PD-1與PD-L1如同一對「情侶」，其中PD-1位於免疫細胞的表面，而PD-L1則位於腫瘤細胞的表面。這對「情侶」一旦結合，負責殺傷腫瘤細胞的免疫細胞就會把腫瘤細胞當作「朋友」，從而不再對其進行攻擊。

研究發現，當腫瘤細胞表面有PD-L1的表達，那麼使用PD-1抑制劑或者PD-L1抑制劑抑制腫瘤的概率就會增加，所以，腫瘤組織中PD-L1的表達情況，就成為預測PD-1/PD-L1抑制劑有效率的一個指標。

在非小細胞肺癌的臨床實驗中，人們發現，如果腫瘤組織中PD-L1的表達率超過50%，PD-1抑制劑可以作為首選治療方法治療腫瘤，而如果PD-L1的表達率＞1%，免疫檢查點抑制劑可以使一線化療失敗的肺癌患者獲益。

（2） MSI（微衛星）檢測：微衛星不穩定性是我們身體中基因的一種病態情況，與腫瘤的發生密切相關。研究表明，如果腫瘤組織中微衛星處於高度不穩定的狀態，即MSI-H，使用PD-1抑制劑的有效率高於微衛星不穩定性低的狀態（MSI-L）和微衛星穩定的狀態（MSS）。所以，MSI-H就成為了預測PD-1抑制劑的一個重要的生物標誌物。

（3） 腫瘤基因突變負荷（TMB）檢測：腫瘤突變負荷高，從免疫治療中獲益的概率就大。在CheckMate-032臨床研究中，按照TMB高低劃分成TMB高、TMB中、TMB低三類病人，在接受聯合治療的人群中，三組的有效率分別為62%、20%、23%；而三組的中位總生存期，分別為：22.0個月、3.6個月、3.4個月——22.0個月與3.4個月，相差6倍！所以，TMB也是預測PD-1抑制劑的一個重要的生物標誌物指標。

（4） 腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）檢測：通過免疫組化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出腫瘤組織中是否有較多的淋巴細胞浸潤。浸潤的淋巴細胞越多，PD-1抑制劑的有效率越高。

四、如果PD-1起效，到底應該用多久？

目前國內外，標準的方案是：手術或同步放化療後，鞏固性、輔助性使用的患者，PD-1抑制劑建議用滿1年；而晚期的、全身轉移的患者，建議用滿2年。

然而，越來越多的證據支持，使用PD-1抑制劑滿6個月，且腫瘤縮小達到完全緩解、部分緩解（腫瘤縮小超過30%以上）的患者，可以再鞏固2-3次後，酌情停藥或調整劑量和間隔。

五、PD-1耐藥後應該怎麼辦？

PD-1抑制劑有效的患者，一般療效持久；但是，目前已經觀察到30%左右的患者，出現了疾病的耐藥。克服耐藥的關鍵，主要是兩點：

首選，如果可能，可以通過對新增的或者不斷增大的耐藥部位，進行穿刺活檢和深入的免疫分析，找到耐藥的原因，根據原因治療。比如，有的病人是由於TIM-3、LAG-3或IDO代償性高表達；那麼選擇，PD-1抑制劑聯合TIM-3抑制劑、LAG-3抗體、IDO抑制劑，就是最好的治療方案。

其次，對於不能明確耐藥原因的患者，可以結合具體病情，選擇最佳的聯合搭檔，逆轉耐藥，延長生存期；或者，更換為放化療、介入、射頻、粒子植入等傳統治療。

六、使用PD-1，患者需要注意哪些問題？

首先，如下病人不適合、不建議嘗試PD-1抑制劑：病情進入終末期、臥床不起的病人；有急性細菌感染，尚未控制的病人；做過肝移植、腎移植的病人；有系統性紅斑狼瘡、白塞病、乾燥症候群、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；攜帶MDM2擴增、EGFR突變、JAK突變等病人等（有些患者可以首選靶向治療）。

其次，使用PD-1抑制劑前，一般建議完善如下檢查，基本正常，然後再使用：血常規、肝腎功、電解質、凝血、甲狀腺功能，心電圖、腹部B超、胸部X線。

最後，也是最重要的一點：越來越多的證據支持，PD-1抑制劑這類免疫治療，應該在患者一般情況比較好，腫瘤負荷比較小的時候，儘早用。