不育蠕蟲抵抗感染誘導的神經變性退化

2015年12月3日 訊 /生物谷BIOON/ --雖然關聯依然是模糊的，但越來越多的證據指出，感染、免疫系統和神經退行性疾病（如阿爾茨海默病、ALS、帕金森病）之間存在聯繫。

現在，杜克大學（Duke University）研究團隊表明，活性、致病菌感染會導致秀麗隱杆線蟲（C. elegans）神經變性退化。受感染的蠕蟲會顯示出若干改變，出現人類衰老和疾病患者（如阿爾茨海默病）神經變性退化的標誌。

這項目前在線（online now）發表於《生物化學期刊（Journal of Biological Chemistry）》並將於2015年12月4日印刷的研究，還帶來了一個大驚奇：不育動物似乎能夠抵抗神經變性退化。

「在蠕蟲中，可能存在某種來自生殖細胞或生殖細胞系（germline）的信號，在感染-誘導的神經變性退化中發揮作用」資深研究作者、杜克大學醫學院分子遺傳學和微生物學副教授Alejandro Aballa y博士說道。

「這絕對是出人意料的，雖然我們知道不孕能夠解放本來用於產生生殖細胞系和引導組織修復及其他維護的能量」Aballay說道，「找出對病原體的反應如何適應這種狀態將是有趣的。」

近年來，研究人員已經開始注意到病原體和神經變性退化之間的關係。多個研究表明，存在慢性感染的患者特別容易受到神經退行性疾病的影響。似乎發生的是，微生物感染患者，提醒免疫系統，並引發會逐步破壞神經元的炎症。這一意想不到的副作用並不有利於微生物，當然也不利於宿主。

由於難以在人體中研究這個過程，Aballay的實驗室轉向將秀麗隱杆線蟲作為模型。這種1毫米長的透明蠕蟲擁有簡單得多的神經系統，只包含302個神經元，代表著哺乳動物大腦中大部分類型的神經元。也擁有基本的免疫系統。

在實驗室裡，這些蠕蟲通常棲息在皮氏培養皿中，以大腸桿菌（E. coli bacteria）為食。為了感染這些蠕蟲，Aballay及其同事們將蠕蟲的標準食物替換為常見的細菌病原體綠膿桿菌（Pseudomonas aeruginosa）。他們還使用螢光標籤來標記蠕蟲的神經元，從而使任何與感染有關的神經退行性改變可視化。

研究人員們目睹了許多具有神經變性退化特徵的改變。例如，他們看到珠狀的神經元，神經細胞出現小圓狀擴展，使其呈現珠子的樣子。他們還發現，神經元所在的通常筆直如箭的區域，出現分支或者波浪。

杜克大學研究人員表明，致病菌感染會導致秀麗隱杆線蟲神經變性退化。受感染的動物會顯示出神經改變，出現人類患者（如阿爾茨海默病）神經變性退化的標誌。圖中蠕蟲的綠色區域是一個波浪、分支和珠狀的神經元，指示神經變性退化。圖片來源：Alejandro Aballay實驗室。

「神經元的行為被設計得像一條筆直的高速公路，將信號從一個細胞傳遞到另一個細胞」Aballay說道，「這些波浪狀的神經元則更像是山路，因為轉彎和彎折，信號傳輸會非常緩慢，效率低下。」

對於人類而言，這些改變將伴隨著行為缺陷，可能難以記住別人的名字或者忘記車鑰匙。在蠕蟲中，研究人員發現，這些神經改變也會帶來功能性的後果。正常情況下，蠕蟲能夠感知並向它們喜歡的食鹽移動，但當神經元受到影響，它們對食鹽刺激的反應能力也會受到影響。

接下來，研究人員想要確定蠕蟲是否擁有能夠對抗感染和神經變性退化的基因。他們使成百上千的蠕蟲發生突變，使用與之前相同的病原體進行感染，然後觀察是否存在對抗感染-誘導的神經變性退化的跡象。研究人員發現，被稱為mes-1的基因中包含的一種突變是一個特別有前途的候選對象。有趣的是，所有攜帶這種突變的蠕蟲，都缺少繁育後代所需的生殖細胞。

在額外的基因研究中，Aballay及其同事們發現，另一個被稱為DAF-16的基因，是這些突變動物對抗神經變性退化所需要的。在人類中，與之對應的是FOXO6基因，該基因已知在控制免疫、壽命和應激壓力反應的通路的交匯處發揮功能。

「未來，我們計劃更加關注於神經元水平上正在發生的問題，以理解神經元如何感知致病分子或炎症信號，以及這些信號如何最終觸發神經變性退化」Aballay說道。（生物谷Bioon.com）

信源：Infertile Worms Resist Infection-Induced Neurodegeneration

DOI: 10.1074/jbc.M115.674259

Genetic screen reveals link between maternal-effect sterile gene mes-1 and P. aeruginosa-Induced neurodegeneration in C. elegans

Increasing evidence indicates that immune responses to microbial infections may contribute to neurodegenerative diseases. Here, we show that Pseudomonas aeruginosa infection of Caenorhabditis elegans causes a number of neural changes that are hallmarks of neurodegeneration. Using an unbiased genetic screen to identify genes involved in the control of P. aeruginosa-induced neurodegeneration, we identified mes-1, which encodes a receptor tyrosine kinase-like protein that is required for unequal cell divisions in the early embryonic germline. We showed that sterile but not fertile mes-1 animals were resistant to neurodegeneration induced by P. aeruginosa infection. Similar results were observed using animals carrying a mutation in the maternal-effect gene pgl-1, which is required for postembryonic germline development, and the germline-deficient strains glp-1 and glp-4. Additional studies indicated that the FOXO transcription factor DAF-16 is required for resistance to P. aeruginosa-induced neurodegeneration in germline-deficient strains. Thus, our results demonstrate that P. aeruginosa infection results in neurodegeneration phenotypes in C. elegans that are controlled by the germline in a cell-nonautonomous manner.