端粒應力增強STING依賴的抗腫瘤免疫

2020-11-26 科學網

端粒應力增強STING依賴的抗腫瘤免疫

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/7/4 15:54:09

美國西南醫學中心Anli Zhang研究團隊發現，端粒應力增強STING依賴的抗腫瘤免疫。2020年7月2日，《癌細胞》在線發表了這項成果。

研究人員發現端粒酶靶向藥物6-thio-2'-脫氧鳥苷（6-thio-dG），可以通過先天性和適應性免疫依賴的應答使表達同源和人源化端粒酶的小鼠腫瘤消退。6-硫代-dG處理細胞導致端粒相關DNA損傷產生，其可被樹突狀細胞（DC）感知並激活宿主胞質DNA識別通路STING /幹擾素I，從而導致DC交叉啟動能力增強和腫瘤特異性CD8 + T細胞的激活。

此外,6-硫代-dG克服了晚期癌症模型中對檢查點封鎖的抵抗。該研究結果揭示了端粒應激如何增強先天性和適應性抗腫瘤免疫，並為靶向端粒與免疫治療相結合的方法提供了有力支撐。

研究人員表示，端粒酶是抗腫瘤治療的明星靶點，因為它幾乎普遍在癌細胞中表達。

附：英文原文

Title: Telomere Stress Potentiates STING-Dependent Anti-tumor Immunity

Author: Ilgen Mender, Anli Zhang, Zhenhua Ren, Chuanhui Han, Yafang Deng, Silvia Siteni, Huiyu Li, Jiankun Zhu, Aishwarya Vemula, Jerry W. Shay, Yang-Xin Fu

Issue&Volume: 2020-07-02

Abstract: Telomerase is an attractive target for anti-tumor therapy as it is almost universallyexpressed in cancer cells. Here, we show that treatment with a telomere-targetingdrug, 6-thio-2′-deoxyguanosine (6-thio-dG), leads to tumor regression through innateand adaptive immune-dependent responses in syngeneic and humanized mouse models oftelomerase-expressing cancers. 6-thio-dG treatment causes telomere-associated DNAdamages that are sensed by dendritic cells (DCs) and activates the host cytosolicDNA sensing STING/interferon I pathway, resulting in enhanced cross-priming capacityof DCs and tumor-specific CD8+ T cell activation. Moreover, 6-thio-dG overcomes resistance to checkpoint blockadein advanced cancer models. Our results unveil how telomere stress increases innatesensing and adaptive anti-tumor immunity and provide strong rationales for combiningtelomere-targeting therapy with immunotherapy.

DOI: 10.1016/j.ccell.2020.05.020

Source: https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(20)30270-1

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