匯聚學科,培育標誌性科研成果 (2019-III)

藥學院紮實推進「不忘初心、牢記使命」主題教育工作，結合實際，進一步聚焦科研內涵發展，加強基礎研究的頂層設計和組織協調，優化學科布局與資源配置，促進重大原創性和標誌性科研成果產出，進而實現新藥研究的原始創新能力的突破，全面推動頂尖學科建設。現推出我院第三期系列有影響力的原創性科研成果。

成果一

《Nature Communications》

「Targeting Photodynamic and Photothermal Therapy to the Endoplasmic Reticulum Enhances Immunogenic Cancer Cell Death」

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抑制自身免疫原性是癌細胞能夠免疫逃逸，實現增殖惡化的重要手段。我院遊劍教授課題組，成功設計與製備了一種能夠靶向內質網（ER）的光動力-光熱納米給藥系統。該納米系統由ER靶向的FAL肽修飾， ICG共軛中空金納米球，以及氧輸送Hb脂質體組成。在NIR照射下可誘導癌細胞強烈ER應激和CRT表面暴露，刺激DC細胞抗原呈遞功能，引起系列免疫應答的激活，包括CD8 + T等細胞增殖和細胞毒性因子分泌，呈現增強的抗腫瘤功效。相關成果以「Targeting Photodynamic and Photothermal Therapy to the Endoplasmic Reticulum Enhances Immunogenic Cancer Cell Death」為題被國際權威刊物《自然通訊》（Nature Communications） (5年影響因子為13.811)接收。

成果二

《Nano Letters》

「pH and Thermal Dual-Sensitive Nanoparticle-Mediated Synergistic Antitumor Effect of Immunotherapy and Microwave Thermotherapy」

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https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.9b01061

腫瘤免疫抑制微環境是限制腫瘤免疫治療療效的重要瓶頸。杜永忠教授課題組構建了一種pH和溫度雙重敏感的納米給藥系統，負載陽離子抗腫瘤多肽，聯合腫瘤局部微波熱療，實現免疫治療和微波熱療的協同抗腫瘤作用。免疫治療和微波熱療的聯合應用策略為緩解腫瘤免疫抑制微環境、抑制腫瘤生長提供了新思路、新策略。該研究相關成果以：「pH and Thermal Dual-Sensitive Nanoparticle-Mediated Synergistic Antitumor Effect of Immunotherapy and Microwave Thermotherapy」為題發表在國際納米科學技術領域權威刊物《Nano Letters》（5年影響因子13.969）。

論文第一作者為我院杜永忠教授課題組2016級博士研究生祁菁，我院杜永忠教授和遊劍教授、麗水市中心醫院放射科主任紀建松教授為共同通訊作者。該課題受到國家自然科學基金、浙江省新世紀151人才工程、麗水醫院與浙江大學納米材料與納米技術聯合研究所的聯合資助。

成果三

《ACS Central Science》

「Responsive Assembly of Silver Nanoclusters with a Biofilm Locally Amplified Bactericidal Effect to Enhance Treatments against Multi-Drug-Resistant Bacterial Infections」

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https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acscentsci.9b00359

凌代舜研究員團隊與高建青教授團隊在美國化學會出版社化學類綜合性期刊ACS Central Science（5年影響因子為12.771）在線發表了研究性論文「Responsive Assembly of Silver Nanoclusters with a Biofilm Locally Amplified Bactericidal Effect to Enhance Treatments against Multi-Drug-Resistant Bacterial Infections」，該工作報導了一種由超小銀納米粒經pH響應性高分子配體介導組裝而形成的智能納米抗生素。針對細菌生物膜，該智能納米抗生素基於pH響應型變構增效策略，具有生物膜靶向富集、生物膜滲透增強及生物膜原位激活等多種特性，為今後抗細菌生物膜、抗耐藥細菌感染等的藥物研發提供了一種思路。

博士研究生吳佳禾、李方園副教授為共同第一作者，凌代舜研究員、高建青教授為該論文的通訊作者。本科研項目得到了國家重點研發計劃「納米科技」重點專項（青年科學家項目）、國家優秀青年科學基金、國家「重大新藥創製"科技重大專項、浙江省萬人計劃等項目基金的資助。

成果四

《ACS Catalysis》

「Stereo-complementary Chemoenzymatic Pictet-Spengler Reactions for Formation of Rare Azepino-indole Frameworks: Discovery of Antimalarial Compounds」

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https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.9b01628

異胡豆苷合成酶（STR1）催化立體選擇性Pictet-Spengler反應，是2000多種天然單萜吲哚生物鹼（喜樹鹼、長春鹼、奎寧等）生物合成的門控酶。鄒宏斌團隊致力於STR1的生物催化及其在新活性吲哚類分子構建中的應用研究，繼前期發現之後，新揭示了STR1在氮雜卓母核生物鹼立體選擇性合成的催化活性，並通過蛋白-複合物結晶和計算化學研究了其催化機制，進而基於STR1的新催化活性，通過化學酶法修飾，實現了STR1在具有全新結構七元稠合多手性中心的抗瘧疾吲哚生物鹼發現中的應用。相關成果「Stereo-complementary Chemoenzymatic Pictet-Spengler Reactions for Formation of Rare Azepino-indole Frameworks: Discovery of Antimalarial Compounds」發表在國際權威雜誌ACS Catalysis, 2019, 9, 7443 7448.（5年影響因子為12.584）。

我院博士研究生蔡雲瑞和邵娜娜等為共同第一作者，鄒宏斌副教授為通訊作者。該研究得到了國家重點研發計劃「政府間合作專項」、國家自然科學基金、浙江省傑出青年基金的資助。

成果五

《Pharmacology Therapeutics》

「An Update for Epilepsy Research and Antiepileptic Drug Development: Toward Precise Circuit Therapy」

論文連結：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0163725819300920?via%3Dihub

日前，陳忠教授應邀在國際著名藥理學頂級期刊《Pharmacology Therapeutics》（5年影響因子為11.069）發表題為「癲癇研究及抗癲癇藥物研究進展：靶向精準環路治療」的綜述論文。文章全面介紹了抗癲癇藥物治療現狀及存在問題，展望了今後基於神經環路的機制研究，精準藥物靶點發現和治療的研究方向。雖然目前在「癲癇的發病環路機制解析」方面有了初步的進展，但是藥物如何精準靶向環路進行治療幹預等許多重大問題仍舊有待解決，任重道遠。

癲癇是一種常見的中樞系統疾病，其特徵是反覆突發性的伴隨腦內神經元「同步化放電」的癲癇發作。癲癇的發病機制解析及治療新策略、藥物新靶點發現是陳忠教授團隊長期以來的重要研究方向之一，此次論文的發表充分肯定了陳忠教授及其團隊在該領域的研究成果。《Pharmacology Therapeutics》創辦於1976年，一直是藥理學領域頂級綜述雜誌，所發表的綜述論文均由該領域國際著名專家受邀撰寫。

論文第一作者為汪儀特聘研究員，通訊作者為陳忠教授。

成果六

《Nucleic Acids Research》

「HawkDock: A Web Server to Predict and Analyze the Protein-protein Complex Based on Computational Docking and MM/GBSA」

論文連結：

https://academic.oup.com/nar/article/47/W1/W322/5491747?searchresult=1

蛋白-蛋白相互作用（PPI）在各種生命活動中扮演著至關重要的作用，部分PPI已經成為藥物設計的重要靶標。然而到目前為止，僅有極小部分蛋白-蛋白複合物的晶體結構得到了解析。因此，研究人員迫切需要精準的蛋白-蛋白對接算法來進行PPI結構的預測。2019年7月，國際權威期刊Nucleic Acids Research（5年影響因子為10.727）發表了侯廷軍教授課題組的最新研究成果：HawkDock: A Web Server to Predict and Analyze the Protein-protein Complex Based on Computational Docking and MM/GBSA。該項研究報導了PPI結構預測和相互作用分析在線計算平臺HawkDock（訪問地址為：http://cadd.zju.edu.cn/hawkdock/）。在PPI結構預測中，HawkDock表現要顯著優於著名的對接方法ZDOCK 3.0.2；此外，它還可以採用MM/GBSA結合自由能分解技術預測和分析PPI界面上的關鍵胺基酸。

我院博士研究生翁高棋為該論文的第一作者，侯廷軍教授為該論文的通訊作者。該課題得到了國家重點研發計劃和國家自然科學基金面上項目的支持。

成果七

《Nucleic Acids Research》

「VARIDT 1.0: Variability of Drug Transporter Database"

論文連結：

https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkz779/5565287?searchresult=1

藥物轉運體的可變性（variability）是藥物ADME研究領域的熱點。在人工智慧藥學急速發展的今天，更加迫切需要相關轉運體可變性數據的累計，以推動和實現相關的大數據關聯分析。近期，題為「VARIDT 1.0: Variability of Drug Transporter Database」的研究成果在國際生物醫藥權威學術期刊Nucleic Acids Research（5年影響因子為10.727）上發表。該項研究構建了系統提供轉運體可變性數據的信息庫，首次發現已批准和臨床研究中藥物主要被200餘個轉運體所轉運。一方面收集了針對400餘種疾病的，數萬條藥物轉運體的表觀遺傳、基因多態性、差異表達和外源性調控因素信息，另一方面更實現了不同可變性間的交叉分析，為ADME領域的工作者提供了重要的研究工具。

我院研究生殷佳依等為該論文共同第一作者，朱峰教授、餘露山教授和曾蘇教授為共同通訊作者。該課題得到了國家重點研發計劃和國家自然科學基金面上項目的共同支持。

成果八

《Annals of Neurology》

"Subicular Pyramidal Neurons Gate Drug Resistance in Temporal Lobe Epilepsy"

論文連結：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ana.25554

近期，陳忠教授課題組在神經病學領域知名期刊《Annals of Neurology》（5年影響因子為10.185）發表了最新研究成果「下託興奮性錐體神經元是介導顳葉癲癇耐藥的門控」。

癲癇是常見的神經系統疾病，其特徵是反覆突發性的癲癇發作。課題組前期研究發現下託區是低頻電刺激治療顳葉癲癇的有效靶點，具有較寬的治療時間窗 ；後續發現下託內由氯轉運體改變而引起的去極化GABA能信號，會興奮錐體神經元從而參與顳葉癲癇。本研究則進一步聚焦下託內興奮性的錐體神經元與顳葉癲癇耐藥之間的機制，首次在不同性別的兩種品系大鼠中揭示下託錐體神經元在顳葉癲癇耐藥形成中的重要「門控」作用，為將來臨床精準治療難治性顳葉癲癇提供了潛在的幹預靶點和治療新策略。

該研究歷時6年，第一作者為博士後徐層林和汪儀研究員，陳忠教授為通訊作者。研究受到國家自然科學基金委重點項目、創新群體等項目資助。

成果九

《Analytical Chemistry》

"Mass Spectrometry-Sensitive Probes Coupled with Direct Analysis in Real Time for Simultaneous Sensing of Chemical and Biological Properties of Botanical Drugs"

論文連結：

https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.analchem.9b01251

為探索創建中藥生物活性多重檢測（同時檢測多個生物指標）以及化學-生物融合檢測（在一個分析平臺同步完成生物活性檢測和化學檢測）方法，我院程翼宇教授團隊從檢測原理層面進行創新設計，提出一種基於質譜響應探針的中藥質量評價方法。在能夠特異性識別生物靶標的肽段上修飾易於離子化的標籤分子，從而合成得到質譜響應探針，用於多靶標高靈敏同步檢測；進而通過DART-MS實現中藥質譜指紋圖譜與多靶酶活性的融合檢測，可快速、靈敏、準確地評價中藥化學成分一致性與生物活性。該論文「Mass Spectrometry-Sensitive Probes Coupled with Direct Analysis in Real Time for Simultaneous Sensing of Chemical and Biological Properties of Botanical Drugs」發表在Analytical Chemistry。

我院博士後李振皓、王毅教授、程翼宇教授為該文作者。程翼宇教授為通訊作者。本科研項目得到了國家自然科學基金、浙江大學基本科研業務費專項資金的資助。

供好的稿：胡小芳

審的我核：高建青

責任編輯：周舒影

本期編輯：盛小濤