卡介苗可介導機體免疫訓練,或許我們低估了疫苗的作用

2021-01-10 網易

　　疫苗是人類預防病原微生物感染致病的重要武器，它通過刺激人體主動產生適應性免疫來提供感染前的保護屏障。另外，治療性疫苗也可以通過中和抗體來提供感染後的治療效果。傳統意義上，疫苗接種後可使機體對特定的病原體產生免疫力，但近些年來人們發現疫苗可以對他們原本不打算抵禦的病原體提供保護。

　　多項研究表明，在初次感染或接種疫苗後產生的適應性免疫應答並非只是適應性免疫細胞（如B細胞和T細胞）的特點，髓系細胞和NK細胞等天然免疫細胞也可以受到影響。卡介苗（BCG）、麻疹、口服脊髓灰質炎疫苗降低嬰幼兒死亡率的原因不僅僅有賴於對目標病原的特異性作用。並且，卡介苗的這種額外作用引起了廣泛關注，目前正在對卡介苗進行試驗，以查看其是否可以提供針對COVID-19的臨時保護[1]。

　　近日，Cell Host & Microbe在線發表題為「BCG Vaccination in Humans Elicits Trained Immunity via the Hematopoietic Progenitor Compartment」的論述。研究結果稱健康的人類接種卡介苗誘導了與骨髓中造血幹細胞和祖細胞（HSPC）內的髓樣細胞發育和功能相關的持續轉錄程序。

　　該研究使用人類體內疫苗接種模型來評估健康個體進行卡介苗接種是否會導致骨髓內造血幹細胞和祖細胞（HSPC）以及外周血單核細胞（PBMC）的表觀遺傳、轉錄和功能的變化。

　　

　　圖1 圖示概要

　　首先，健康志願者接種卡介苗90天後進行白念珠菌的再刺激，發現了多種細胞因子的釋放，即驗證了卡介苗誘導異源先天免疫的能力。特別是炎性細胞因子IL-1β在白念珠菌再刺激後顯著上調。

　　並且，雖然骨髓和外周血中的細胞類型並未發生變化，但是卡介苗接種在HSPC的水平誘導了與髓樣和粒細胞譜系相關的轉錄本的上調，即疫苗可能使健康個體發生了髓樣發育偏向。

　　卡介苗接種後90天會上調與中性粒細胞和單核吞噬細胞發育和功能相關的轉錄組網絡。

　　為了驗證檢測差異表達基因（DEG）時發現的HSPC中的髓樣偏斜情況，在BCG疫苗接種之前和之後90天對HSPC中上調的DEG進行了無偏基因本體論富集分析（GOEA），確定了以下增強的途徑：「粒細胞激活」、「中性粒細胞介導的免疫」和「對外部刺激反應的積極調節」等。

　　隨後，基因水平的分析表明，與中性粒細胞的發育和功能有關的重要基因如SERPINA1，S100A12，S100A9，半乳糖凝集素3（LGALS3）和溶菌酶（LYZ）的表達有上調。加之其他證據得出猜想：接種BCG的疫苗會使髓系趨向於粒系。

　　

　　圖2 BCG疫苗誘導髓系命運啟動

　　HNF1α和HNF1β可以調節BCG接種後九十天介導的人體HSPC先天免疫訓練

　　一些基因可以導致與人類先天免疫記憶和髓樣細胞命運相關的基因的表達以及循環中性粒細胞的增加，為了揭示其中保護誘導調控基因網絡的因素，研究針對與不同的順式調控轉錄因子結合基序相關的基因集，分析HSPC從D0到D90的表達倍數變化並進行基因集富集分析（GSEA）。

　　GSEA預測出兩個具有最強顯著性的轉錄因子，即HNF1α和HNF1β，它們在肝臟和髓樣細胞中均有表達。數據揭示了HNF1α和HNF1β是接種卡介苗90天後靜息的HSPC中參與卡介苗誘導的先天免疫記憶形成的關鍵調節劑。

　　

　　圖3 基因集富集分析

　　卡介苗誘導外周CD14 +單核細胞持續的表觀遺傳學變化

　　基於既往研究，研究者假設先天免疫記憶的誘導是反映在PBMC內的主要效應細胞類型，即CD14+單核細胞的表觀基因組內。為了驗證這一猜想，通過使用ATAC測序手段來分析轉座酶可及染色質的方法，評估了接種前後CD14+單核細胞的染色質可及性差異，發現了多種炎性相關基因的DNA可及性增加，如COL22A1、CXCL6、RBP4。然後，又在CD14+單核細胞的表觀基因組中尋找與HSPC相關的轉錄組變化。

　　有趣的是，在與HSPC轉錄組內基因上調的更多開放區域相關的啟動子區域中，研究再次確定了CXCL6，CLEC17A，PTGIR和STAT6從HSPC轉錄組到CD14+單核細胞表觀基因組是保守的。反之亦然，在CD14+單核細胞的表觀基因組中，關閉了與髓樣發育和譜系啟動相關的基因座，例如CEBPG，TNFRSF12A和CXCR4，以及與細胞增殖相關的基因座如CDK4和CDK6。

　　總之，這些分析表明卡介苗在HSPC中誘導的轉錄組變化，在表觀遺傳上主要針對的是PBMC衍生的效應細胞，即CD14+單核細胞。至少部分是通過調節炎症相關基因的DNA可及性來完成的。這使得CD14+單核細胞持續的免疫訓練表型可以超越單個細胞壽命之外。

　　

　　圖4 外周血單核細胞表觀遺傳改變

　　討論總結

　　該研究證明了人類體內的卡介苗接種可誘導健康個體的HSPC中持續的轉錄組變化，這種變化伴隨著固有免疫細胞對異源刺激的持續響應。卡介苗接種與HSPC轉錄程序重新向骨髓生成轉變有關。

　　在新生兒隨機接種卡介苗的臨床試驗中，接種卡介苗幾天後嗜中性粒細胞計數升高，PBMC對離體細菌和真菌無關刺激的反應性增強，均證實了這種變化的生理相關性。這些發現為確定臨床疫苗開發的目標和免疫訓練的治療靶標提供了新思路。

　　參考資料：

　　[1] https://www.the-scientist.com/news-opinion/an-old-tb-vaccine-finds-new-life-in-coronavirus-trials-67504

　　[2] Cirovic B, Bree L C J D, Groh L, et al. BCG Vaccination inHumans Elicits Trained Immunity via the Hematopoietic ProgenitorCompartment[J]. Cell Host & Microbe, 2020, 28(2).

特別聲明：以上內容(如有圖片或視頻亦包括在內)為自媒體平臺「網易號」用戶上傳並發布，本平臺僅提供信息存儲服務。

Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.

相關焦點

  • 疫苗的非特異性免疫作用
    但經過仔細的科學論證，這兩種疫苗相關不良反應的理論均無確鑿證據。實際上，有報導稱接種疫苗還有意想不到的好處，比如接種麻疹疫苗和卡介苗除了可以預防麻疹或結核病，還可明顯降低其它類型感染的死亡率。 英國倫敦大學兒童健康學院暨大奧蒙德街兒童醫院免疫科Goldblatt博士等對疫苗的這種非特異性免疫作用進行了述評，強調該作用仍存爭議，需進一步科學論證加以證實。
  • 預防呼吸道感染，注射卡介苗也有用
    卡介苗通常用於兒童免疫接種，預防致命的結核病，在中國也是新生兒的「出生第一針」。在頂尖學術期刊《細胞》的最新一期上，一項臨床試驗的結果卻顯示，卡介苗還可以讓免疫力低下的老年人受益，安全有效地預防多種呼吸道感染。
  • 華西醫院梁宗安教授解答:什麼是免疫規劃疫苗?
    封面新聞記者 周家夷為什麼接種疫苗能預防疾病？什麼是免疫規劃疫苗和非免疫規劃疫苗？12月26日，四川大學華西醫院呼吸與危重症醫學科主任梁宗安教授針對這些大眾關心的問題，進行了解答。為什麼接種疫苗能預防疾病?
  • 預防呼吸道感染 注射卡介苗也有用！《細胞》發表臨床試驗結果
    卡介苗通常用於兒童免疫接種在頂尖學術期刊《細胞》的最新一期上，一項臨床試驗的結果卻顯示，卡介苗還可以讓免疫力低下的老年人受益，安全有效地預防多種呼吸道感染。基於這一結果，研究人員希望通過更大的研究來評估卡介苗針對新冠病毒感染的防護。作為歷史最為悠久的疫苗之一，卡介苗早在一百年前就開始保護人類。
  • 探尋人類機體免疫系統的奧秘!
    文/T.Shen 提高免疫系統，我們都知道其是保護機體免於損傷的重要防禦屏障，近些年來，科學家們通過多項研究破解了機體免疫系統的奧秘，本文中，小編就對相關成果進行篩選整理，與各位一起學習！
  • 三篇Cell | 訓練免疫與抗腫瘤免疫反應和病原體感染
    真菌來源的多糖 β-葡聚糖或卡介苗（BCG）可促進髓系細胞對繼發感染或炎症產生持續增強的反應，這個過程被稱為「訓練先天免疫」或最新研究報導「訓練」免疫的激動劑具有抗腫瘤活性。例如，β-葡聚糖與腫瘤免疫治療功效有關。但是，「訓練免疫」激動劑在腫瘤中發揮作用的分子機制仍然是未解之謎。更重要的是，像 β-葡聚糖這樣的藥物所發揮的潛在腫瘤調節作用，是否涉及誘導「先天免疫記憶」迄今為止尚未得到解決。
  • 豬的哪些機體狀況對疫苗免疫能產生影響?
    給豬接種能預防相應疾病的疫苗，從而增強豬的抗病能力，是人們在豬疾病預防控制過程中最重要的手段之一。但是並不是給豬做了免疫就萬事大吉了，還需要從疫苗是否發揮作用去考慮，才能更好知道疫苗免疫的效果，豬本身機體的哪些狀況會對疫苗產生影響呢？
  • 100年前的疫苗能夠挽救新冠病人的生命嗎？
    英國科學家已經開始測試1921年開發的卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin, BCG），以了解它是否可以挽救新冠患者的生命。該疫苗的原始用途是預防結核病，但是有證據表明它也可以預防其他感染。
  • 有規律地鍛鍊或能幫助機體免疫系統有效抵禦諸如SARS-CoV-2等多種...
    ，事實上，幾乎任何類型的急性和慢性鍛鍊都會改善機體對疫苗的反應。，相反，其會幫助機體免疫系統更好地發揮作用。第三道防線是「適應性」（記憶）免疫，其主要由T淋巴細胞和B淋巴細胞組成，鍛鍊會對這些細胞產生深遠的影響，有研究表明，終身有規律地鍛鍊能幫助機體隨著年齡增長而保持年輕T淋巴細胞的數量，這或許能幫助機體免疫系統在機體衰老時更好地識別病原體和癌症。
  • ...免疫應答(二):T細胞介導的細胞免疫--第一節 細胞免疫的概念
    第十二章　免疫應答（二）：T細胞介導的細胞免疫 第一節　細胞免疫的概念 　　凡是由免疫細胞發揮效應以清除異物的作用即稱為細胞免疫。參予的細胞稱為免疫效應細胞。目前認為具有天然殺傷作用的天然傷細胞（NK）和抗體依賴的細胞介導的細胞毒性細胞（antibody dependent cell-mediatedcytotoxicity,ADCC）如巨噬細胞（Mφ）和殺傷細胞（K）以及由T細胞介導的細胞免疫均屬細胞免疫的範疇。前二類免疫細胞在其細胞表面不具有抗原識別受體，，因此它們的活化無需經抗原激發即能發揮效應細胞的作用，故可視之為非特異性細胞免疫。
  • 疫苗不為人知的神秘功效和抗病原理
    科學家從那時起就知道，卡介苗不僅能降低死亡率，還能預防與結核病無關的感染，如流感、敗血症和皰疹。免疫訓練某些疫苗能使我們免於受到微生物傷害，一種可能的解釋是，它們共享抗原——免疫系統用來識別外來入侵者的分子。例如，卡介苗可能會使人體接觸到另一種細菌或病毒中也存在的特定蛋白質。
  • 陝西省免疫規劃工作取得顯著成績
    預防接種就是人為地將經減毒或滅活等工藝處理的少量細菌或病毒及其代謝產物接種給人，使機體產生特異性抗體或細胞免疫反應，從而產生針對該種病原體的抵抗能力。 29、為什麼有些疫苗需要加強免疫？
  • 新型疫苗策略或能利用T細胞來為機體提供抵禦...
    ，其能通過利用T細胞來為機體提供抵禦流感的免疫保護。研究者表示，此前我們並不知道如何利用安全的蛋白疫苗來誘導組織駐留的記憶細胞，如今我們有了一種新型策略，即能在肺部中刺激這些細胞來產生保護機體抵禦流感病毒的入侵。一旦細胞被感染，這些記憶細胞就會殺滅被感染的細胞，從而在感染進一步進展之前有效阻斷感染。
  • 英國科學家開始檢測卡介苗對重症COVID-19的保護作用
    （Bacillus carmette Guérin，BCG）對重症COVID-19是否存在保護作用。最初於1921年研發的卡介苗（BCG），傳統上是用來預防結核病的，在英國已不再作為常規使用。儘管可能已有數百萬人在其童年時就接受過卡介苗注射，專家認為，再次注射卡介苗（BCG）可能會對對抗COVID-19帶來一些益處。
  • 論文解讀--虹鱒紅細胞在魚類DNA疫苗誘導免疫應答中的潛在作用
    論文解讀--虹鱒紅細胞在魚類DNA疫苗誘導免疫應答中的潛在作用出處：水生動物健康評估公眾號 作者：陳國權 水產養殖網 2019-08-16 10:29:00本文研究團隊前期已經證明虹鱒紅細胞能夠表達由抗病毒性出血性敗血症病毒（以下簡稱VHSV）的DNA疫苗編碼的抗原，並在體外對該抗原進行免疫應答。這次，研究者的目的是探索虹鱒紅細胞在體內DNA疫苗接種中目前未知的作用。在這篇文章中，研究者首次展示了在用VHSV的糖蛋白G對虹鱒進行DNA免疫後紅細胞在引發的免疫反應中的作用。
  • 初中生物練習題之免疫
    8、某些用於預防接種的疫苗相當於：   　　A、病原體B、抗體C、抗原D、傳染源   　　9、小兒接種百白破三聯疫苗可預防的傳染病是：   　　A、結核病B、百日咳C、白喉D、以上三種都可以   　　10、時下，飼養狗、貓等寵物成為時尚，同時也帶來了狂犬病傳播的隱患
  • 免疫記憶是如何形成的
    機體的免疫系統在識別「自我」與「非我」中發揮至關重要的作用；同樣地，它們也存在著記憶，即免疫系統能夠在很長時間甚至一生之中記住它們所遭遇到的病原體，這是免疫系統的一大特徵，稱為「免疫記憶」。顧名思義，免疫記憶是指機體在初次感染病原體後對其識別並做出應答，同時記住該病原體，當機體再次遭遇同一病原體時，機體會快速激發起更強烈的細胞與體液免疫應答，從而清除入侵的病原體。
  • (講述)疫苗的歷史
    人體第一次接觸到細菌或病毒時，可能需要幾天的時間來製造和使用所有需要的殺敵工具，也就是我們說的通過抗體來克服感染。感染後，免疫系統會記住如何保護身體免受這種疾病的侵害，如果身體再次遇到同樣的敵人，免疫系統會迅速起作用。如何在不讓自己感染的情況下，又能讓免疫系統記住那些可能會登門拜訪的細菌和病毒？於是科學家設計出可以模擬細菌或病毒特徵，但又去除了其致病性「硬核」的疫苗。
  • ...Med:年齡、性別和遺傳因素或會影響不同人群機體免疫反應的差異
    2018年8月9日 訊 /生物谷BIOON/ --在生命的整個過程中，我們會經常暴露於諸如病毒、細菌等多種病原體中，也就是說，我們機體的免疫系統一直在發揮作用，當其被病原體或疫苗刺激時，免疫系統就會明顯增強機體的「體液反應」（humoral response），從而就能製造出多種抗體來幫助機體有效抵禦感染，並產生長效保護機制。
  • 先天性免疫系統經訓練後隨時準備應對未來的危險
    但是如果存在一種較為常規的疫苗，那麼這是否能夠操縱免疫系統來抵抗包括感染和化療在內的各種威脅呢？在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學的研究人員與一個國際團隊合作，展示了通常對體內檢測到的威脅作出反應的先天性免疫系統如何經訓練後「記住」過去的威脅並對未來的挑戰作出更強有力的反應。