眾所周知,學習與記憶是人類高級神經活動的重要特徵,人類優越於其他動物的重要原因是具有更強的學習與記憶能力。機體的免疫系統在識別「自我」與「非我」中發揮至關重要的作用;同樣地,它們也存在著記憶,即免疫系統能夠在很長時間甚至一生之中記住它們所遭遇到的病原體,這是免疫系統的一大特徵,稱為「免疫記憶」。
顧名思義,免疫記憶是指機體在初次感染病原體後對其識別並做出應答,同時記住該病原體,當機體再次遭遇同一病原體時,機體會快速激發起更強烈的細胞與體液免疫應答,從而清除入侵的病原體。免疫記憶在機體抵抗外源病原體的感染中發揮重要作用,在人類與自然界各種病原體抗爭的漫漫歷史長河中所發現的疫苗接種防治病原體的方法,正是通過誘導免疫記憶來實現的。因此,是否能夠誘導有效的免疫記憶就成為疫苗接種成功與否的關鍵。此外,免疫記憶在機體對抗腫瘤的過程中也具有重要的意義。而在自身免疫性疾病與器官移植過程中,免疫記憶可加重機體的病理損傷。因此,正確調控免疫記憶的形成及強弱對機體就顯得尤為重要,這也是免疫學家們普遍關注的問題和亟待解決的科學難題。
公元前430年,古希臘歷史學家修西得底斯(Thucydides)首先記載了「免疫記憶」現象,其在描述瘟疫時寫到:「同一個人絕不會受到同一病原體的兩次攻擊。」公元303年,我國晉代科學家葛洪在其著作枟肘後備急方枠中記載了採取「以毒攻毒」的方法治療狂犬病,即把狂犬殺掉,使用含有狂犬病毒的犬腦漿塗於被狂犬咬傷處,治癒後不再發病。公元1000年左右,中國已開始有接種「人痘」預防天花的記載,即將來自感染天花的恢復期患者的痂皮製成的粉末接種到健康人鼻內來預防天花。由於接種「人痘」存在感染天花的危險,且病死率高,因此未能得到推廣。直到公元1798年,英國鄉村醫生愛德華·詹納(EdwardJenner)發明了「牛痘」接種法預防天花,從而最終導致天花的滅絕,這是人類史上徵服疾病最輝煌的成績。
疫苗接種在人類預防和控制傳染病上具有無可替代的地位,而疫苗接種的理論基礎是免疫記憶。直至今日,最成功的那些疫苗主要是根據經驗而開發出來的,而對其潛在的免疫學機制卻知之甚少。因此,隨著現代免疫學的進一步發展,以及人們對免疫記憶形成機制的深入研究,將會促進更多有效的疫苗被開發出來,從而在人類徵服愛滋病、慢性肝炎、結核、瘧疾、腫瘤等方面取得最後的成功。
免疫系統在一生中如何記住病原體?免疫記憶的細胞與分子機制是什麼?免疫記憶細胞是哪些細胞,其分化發育如何?免疫記憶如何長期維持及免疫記憶細胞如何長期存活並在機體內定位於何處?為何在再次免疫應答時記憶細胞能夠更快更強地做出反應,其內在的分子機制又是什麼?免疫應答時為什麼保護性免疫在有些感染中是長期存在的,而在其他感染中是短期的?何時免疫失敗,而且該如何解釋?這些問題吸引著免疫學家很多年,而且這些核心問題的答案正開始出現。儘管已有研究證明固有免疫細胞之一的自然殺傷細胞也具有記憶細胞的特徵,但目前研究表明,免疫記憶主要是由記憶性CD4+T細胞、記憶性CD8+T細胞以及記憶性B細胞來介導的。關於這些記憶細胞分化發育相關的細胞與分子機制的研究,就成了研究免疫記憶如何形成的重點和難點。
記憶性細胞的確定主要根據以下幾點來判斷:表型、功能特徵及長期存活。人記憶性T細胞表達CD45RO而不表達CD45RA。記憶性T細胞又可根據趨化因子受體的表達情況及效應功能特點分為效應型與中樞性記憶性T細胞,效應型記憶性T細胞不表達CCR7,具有效應功能,而中樞型記憶性T細胞表達CCR7,不具有效應功能,但在抗原刺激後可增殖並分化為效應T細胞。
因此,關於記憶性細胞及其各種亞群的鑑定是研究熱點和難點。由於CD4+T細胞包括Th1、Th2、Th17、Th9、Tfh等各種亞群,因此這些細胞相應的記憶性CD4+T細胞的分化發育如何被調控將是重要的,也是一大研究難點。關於記憶性T細胞的分化模式一直存有爭議,目前認為主要包括線性分化模式、不對稱分裂模式與自我更新分化模式,在不同的病原體感染條件下可能存在不同的分化模式。TCR信號強弱、抗原刺激強弱與時間長短、共刺激信號、細胞因子、初始T細胞數量、表觀遺傳修飾是影響記憶性T細胞產生與性質的關鍵因素。固有免疫系統,包括各種DC亞群與模式識別受體的功能特性、NK細胞,可影響T細胞與B細胞免疫應答的強度、時程與質量,從而進一步影響記憶性細胞的分化發育,因此固有免疫系統調控記憶性細胞的產生將是一個重點和難點。
CD4+T細胞是記憶性CD8+T細胞產生的重要調控因素,其內在的機制雖然已取得一些進展,包括TRAIL介導的細胞凋亡、CD27信號、T唱bet下調、染色質重塑、TLR3配體作用等,但是仍未完全弄清,也是一大研究難點。目前研究表明,IL-7與IL-15均是記憶性CD4+T細胞與記憶性CD8+T細胞長期維持的重要因素,而記憶性B細胞長期維持的決定因素仍有待進一步研究。骨髓基質細胞既可以調控初次免疫應答的強度,也在記憶性CD4+T細胞的骨髓定位中發揮重要作用。
這就提示基質微環境可能在記憶性細胞在各種組織中的定位與維持中發揮重要作用。將來的研究除了明確各種記憶性細胞優先的組織定位外,還需弄清相應的哪些基質微環境在其中發揮作用、其機制是什麼。近年來研究表明轉錄因子可調控記憶性細胞的產生,例如轉錄因子FOXO3a在人中樞性記憶性CD4+T細胞的存活中發揮了重要作用。這就提示調控記憶性細胞分化發育的關鍵轉錄因子的發現將是一個新的方向,也是一大研究難點。
目前臨床上所廣泛應用的疫苗大多是通過誘導體液免疫產生抗體來發揮作用,相信隨著人們對免疫記憶形成機制的進一步解析,作用更加全面且更加有效的疫苗將被開發並用於正在影響或將要影響人類健康的各種疾病的治療;而且正確地調控免疫記憶的形成可在治療慢性感染與腫瘤、自身免疫性疾病與器官移植中發揮相應的作用。