2020年9月19日訊/
生物谷BIOON/---目前有限的數據表明，SARS-CoV-2可誘導一定程度的免疫。到目前為止，只有一份通過病毒基因測序證實的4個月內再次感染的明確報告，以及在一項小型研究中，恆河猴似乎可免受再次感染。儘管現在還處於早期階段，而且這種免疫可能不會持續很長時間，但這對於研製出有效疫苗的前景來說是個好消息，研製出的疫苗在理想情況下應該能產生某種免疫反應，從而保護人體免受再次感染。
CD8+ T細胞、CD4+ T細胞和B細胞在清除大多數病毒感染中發揮著重要作用，康復後產生的T細胞和B細胞記憶在保護宿主在再次接觸時免受嚴重疾病中起著至關重要的作用。然而，迄今為止，大多數有效疫苗的成功在很大程度上取決於產生強效和持久的抗體反應，通過記憶B細胞和長壽漿細胞的活化，它們源源不斷地供應高親和力抗體。這些抗體在血液中和黏膜表面上流通和檢查，即使在微小的濃度下也能結合併中和病毒。
附在受感染細胞表面的MERS-CoV病毒顆粒的彩色掃描電子顯微圖，圖片來自NIAID-Frederick。
雖然基於抗體的免疫力受到了很多關注，但越來越多的證據表明，T細胞在消除COVID-19中發揮了重要作用，但是SARS-CoV-2是否會產生長期的記憶T細胞反應，以及這些反應是否對持久的免疫力很重要仍不清楚。這些問題很重要，這是因為疫苗在誘發CD8+ T細胞反應方面通常不太有效。
近期，有兩項獨立的研究探討了針對SARS-CoV-2的長期免疫的形成。Kaneko人等報導了嚴重的SARS-CoV-2感染會減弱生發中心反應，這可能會抑制長期抗體反應的產生。他們著手確定了之前報導的SARS-CoV-2短期體液反應的根本原因，其中體液反應持續時間較短也是導致人類嚴重感染的SARS-CoV和MERS-CoV等相關冠狀病毒的特徵。對於SARS-CoV感染，這被認為是由於缺乏生發中心反應造成的。生發中心是抗原激活的B細胞從一種稱為濾泡輔助T細胞（TFH）的特定CD4+ T細胞亞群獲得幫助後形成的短暫存在的微解剖環境。在生發中心內，B細胞經歷了克隆擴增（clonal expansion）和親和力成熟，並得到TFH細胞的進一步幫助，分化為記憶B細胞或長壽漿細胞。
Kaneko等人研究了SARS-CoV-2感染者生發中心內的B細胞反應。他們對死後胸腔淋巴結和脾臟進行了廣泛的組織學評估。就像在SARS-CoV中發現的那樣，他們發現在COVID-19的急性期也基本上沒有生發中心。在缺乏生發中心的同時，也沒有表達BCL6的B細胞或TFH細胞，而這些細胞對生發中心的產生是不可或缺的。此外，通過原位分析CD4+ T細胞組成，他們發現表達TBET的T細胞的富集伴隨著TNF-α的增加。
Kaneko等人推測，過多的TNF-α通過阻斷TFH細胞分化和促進TH1反應，抑制了COVID-19患者中生發中心反應的形成。已有
腫瘤壞死因子（TNF）介導的生發中心阻斷的先例在鼠埃立克體（Ehrlichia muris）感染（一種細胞內
細菌性疾病）以及重症瘧疾中報導過。在這兩種感染模型中，TNF-α阻斷可以恢復生發中心反應。雖然TNF-α是體內生發中心反應不可缺少的，但這可通過它在淋巴細胞發育和建立次級淋巴器官結構中的作用加以解釋。因此，Kaneko及其同事們的研究結果表明，在嚴重的COVID-19感染中，TNF-α阻斷不僅可以防止過度炎症，而且還可以使得長效的源自生發中心的抗體反應產生。
總的來說，他們的數據表明，生發中心反應的缺乏可能是COVID-19患者中觀察到的多變的、通常是低水平的和短暫的抗體反應的原因。儘管如此，鑑於他們所有的分析都是使用從致命的COVID-19病例中獲得的組織進行的，生發中心是否在平均較輕的COVID-19感染中也被清除仍然是未知數。短暫的B細胞抗體反應有可能是胸腺不依賴性B細胞激活的結果。儘管他們將AID+ B細胞的存在解釋為T:B細胞強勁相互作用的標誌，但胸腺不依賴性反應也可以是同種型轉換的，是短暫存在的，並且可由包被在病毒衣殼上的高度重複性表位誘導，或由與病毒核酸結合的Toll樣受體的激活誘導。
在另一項研究中，Sekine及其同事們對不同疾病嚴重程度和處於不同感染階段的COVID-19患者的T細胞免疫進行了廣泛描述。他們在大多數康復者中發現SARS-CoV-2特異性記憶T細胞，包括無症狀病例和抗體反應無法檢測到的病例。
在急性感染的COVID-19患者中，T細胞顯示出一種活化表型，而康復期患者則擁有SARS-CoV-2特異性CD8+ T細胞，它們的表型讓人聯想到早期分化的記憶T細胞。這些細胞表達的TCF-1表明它們可能具有類似
幹細胞的表型，這使得它們有能力在再次感染時分化成多個效應T細胞亞群。因此，如果這些記憶T細胞產生TFH細胞，第二次接觸SARS-CoV-2可能會引發有效的生發中心反應。
有趣的是，SARS-CoV-2特異性記憶T細胞在暴露於這種病毒的血清陰性健康人（確診病例的親屬）中檢測到，這表明無症狀感染。值得注意的是，儘管只有60%的病例是血清陽性的，但是93%的 「暴露無症狀（exposed asymptomatic）」的人對SARS-CoV-2產生了可檢測的T細胞反應。這表明無症狀感染可能比目前的數據所顯示的更為普遍，而僅僅通過抗體檢測進行免疫監測可能會低估感染率或人群免疫力。大多數康復患者中存在SARS-CoV-2特異性T細胞是一個有希望的跡象，表明感染可能會產生免疫力，但是這些T細胞是否能提供免於再次感染的保護還有待檢驗。
在2019年年中收集的一小部分樣本（即未暴露的個體）也顯示出SARS-CoV2反應性記憶T細胞，這並非完全出乎意料。目前有4種已知的冠狀病毒毒株在人群中季節性地傳播，並且人們已經記錄了這些病毒毒株之間存在廣泛的T細胞交叉反應性。攜帶交叉反應性T細胞的未暴露個體可能會受到保護，免受嚴重疾病的侵害，但這些細胞的存在是否會對保護性免疫的產生帶來負面影響還有待檢驗。
根據這些結果，可以很容易推測，儘管COVID-19感染誘導的最佳保護性免疫可能依賴於記憶T細胞和源自生發中心的長壽漿細胞的產生，但單獨的任何一種反應都可能在一定程度上免受嚴重疾病的侵害。有大量的證據表明，免疫系統的冗餘性和多樣性確保了在某一免疫分支受損的情況下對感染的保護水平。在無症狀感染期間，即使在沒有可檢測到的抗體反應的情況下，也能發現強效的記憶CD8+ T細胞和CD4+ T細胞反應，這增加了科學家們對SARS CoV-2感染後產生保護性免疫的希望。然而，強效的記憶CD8+ T細胞反應可能難以通過接種疫苗來重現，而接種疫苗可能更多地依賴於強效高親和力中和抗體的誘導。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：Pablo F. Ca?ete et al. COVID-19 makes B cells forget, but T cells remember. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.09.013.