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2020年1月31日，Cell Press新型冠狀病毒資源中心正式開放。您可以在該資源中心頁面上查找到COVID-19相關論文的投稿政策，以及Cell Press旗下期刊已發表的有關疫情和病毒的論文。網站正在不斷更新中，所有內容都可以免費閱讀。最新在中心上線的是發表在Cell Press細胞出版社旗下期刊Immunity上的綜述，名為」T Cell Memory: Understanding COVID-19」。隨著SARS-CoV-2大流行的進一步擴大，越來越多的注意力集中在建立針對這種冠狀病毒及其引起的疾病COVID-19的天然免疫和疫苗誘導的免疫。來自明尼蘇達大學的科學家們向我們解釋了T細胞記憶的基本特徵及其對SARS-CoV-2有效免疫的潛在相關性。1. T細胞記憶的基本概念
T細胞是細胞和抗體介導的（體液）免疫的重要調節劑。通過細胞表面受體CD4和CD8的表達可區分常規T細胞，它們使用克隆可變的T細胞受體（TCR）識別病原體蛋白質中與主要組織相容性複合物（MHC）相關的的抗原分子（表現為肽片段的形式，在人類中名為HLA）。這導致T細胞分化為一系列組織生物侵入細胞的特異性效應細胞（表1）。不同類型的病原體需要不同的免疫效應細胞類型加以控制。在病毒感染的情況下，通常會產生「濾泡輔助」CD4 + T（Tfh）細胞，該細胞誘導B細胞產生能夠中和病原體的高親和力抗體，以及可殺傷病原體感染細胞的溶細胞CD8 + T細胞。免疫前的「初始」（或「幼稚」）T細胞群體具有克隆多樣性，這意味著，很少有細胞攜帶能夠識別新型病原體的TCR，例如新冠病毒（SARS-CoV-2）。在有效的免疫應答中，這些特異性T細胞群體會急劇增多並分化，表現出適當的效應細胞功能，從而清除病原體。這往往表現為效應細胞的大量損失，但各種類型的持久性「記憶」T細胞（表1）也增加了，且得到了保留，如果個體再次受到相同病原體的感染，這些T細胞就能有效地進行部署（圖1A）。由於有效的免疫記憶可以持續數十年，並且伴隨著免疫應答反應的增強和病原體清除的加快，因此產生強大持久的T細胞和B細胞記憶是疫苗研發的主要目標，為此，許多靶向新冠病毒的疫苗目前已經入人體試驗階段。
▲表1 各種類型的持久性「記憶」T細胞。
▲圖1 原發性免疫反應及其對記憶發育的影響。
無論是因為自然感染還是接種疫苗而產生的記憶T細胞都與幼稚T細胞有所不同，這在再次應答期間（即有機體第二次遇到病原體時）十分顯著。從總體上講，這些特徵導致再次應答反應在數量和質量上與幼稚T細胞的主要反應不同。記憶T細胞反應的特徵包括：（1）通過TCR特異性識別源於病原體的抗原，增加與病原體反應的記憶T細胞庫；（2）對感染的反應更加迅速和強大；（3）進行基因預重組以生成一組「特別定製的」效應細胞類型，從而優化細胞對病原體的抵抗力，其中包括可幫助增強體液免疫的Tfh反應；（4）屏障組織中存在記憶T細胞，這是一種可用於快速檢測和控制感染的手段。最後一個特點是駐留在非淋巴組織（包括肺部）中的常駐記憶T細胞（Trm）佔大多數，並且這些細胞不與循環中的T細胞亞群進行交換。實際結果是，這一十分重要的細胞群並不存在於血液中，但血液是我們在人類中最常監測的組織，這使得對Trm產生和持久性的評估變得複雜。
為了產生能夠誘導強大記憶反應的記憶T細胞，主要的基礎反應必須能夠有效安全地清除病原體，從而讓記憶T細胞祖細胞分化為完全形成的記憶細胞亞群。T細胞池中的高親和力幼稚T細胞能夠識別源於病原體的肽是T細胞產生強大免疫反應的先決條件之一。隨著個體年齡的增長，胸腺中T細胞輸出量會減少；並且，幼稚T細胞也會由於免疫激活或損耗而隨時間流失，因此幼稚T細胞池也會減少，這可能不利於老年人對新型病原體的反應。假設存在高質量的初始T細胞池，這些細胞在激活過程中還必須接收適當的信號，從而產生成功的效應反應來控制感染，同時產生記憶祖細胞以應對未來潛在的再次感染。這些信號包括可溶性因子，例如細胞因子和細胞間的相互作用，包括與向初始T細胞呈遞病原體抗原和共刺激/抑制性配體的樹突狀細胞，以及輔助CD8 + T細胞的CD4 + T細胞。如果無法恰到好處地滿足這些要求中的任何一個，那麼基礎反應就可能無效或發生過度反應，從而導致宿主發生病變和/或不利於免疫記憶的形成。如果慢性感染無法治癒，從而導致無效的免疫啟動反應或「疲憊」T細胞生成（圖1B），隨著時間的流逝，即便宿主存活了下來，這些T細胞群體也很可能丟失或進入永久性的功能障礙狀態。在另一個極端狀態中，T細胞反應可能會進入危險的過激狀態，導致過度的組織損傷和/或危及生命的細胞因子風暴，這些反應統稱為免疫病理（圖1C）。這可能會引發免疫系統持續的全身性變化，從而改變未來的免疫反應，包括記憶細胞的發育及其對病原體再次攻擊的反應。
最後一種可能性是，每個機體「經歷」過的微生物並不相同，這意味著在感染之前，人們並非處於免疫學上的「乾淨狀態」。例如，對一種病原體作出反應而產生的記憶T細胞可能與另一種具有高度相似的病原體抗原發生交叉反應。因此對「新型」病原體的反應涉及重新激活既已存在的記憶T細胞（圖2），因此與其他情況不同。這可能會導致各種結果，例如與從頭響應相比更強的感染控制，後文將會討論這一點。越來越多的證據表明，所有這些記憶T細胞產生和反應的模式都可能在經歷新冠病毒自然感染的患者中發生，這說明天然免疫力在抗擊新冠肺炎中的作用，也為正處於研發過程中的疫苗提供了啟示。
▲圖2 對病毒的異源免疫。
2. 有效T細胞記憶的產生及其重要性
針對病毒病原體的保護性原代T細胞反應需要募集和活化具有抗原特異性的幼稚CD4 +和CD8 + T細胞，還需要快速的細胞群擴增以及分化成合適的效應細胞類型以介導適當的免疫反應。對於新冠病毒，CD4 +和CD8 + T細胞產生幹擾素（IFN）-g（通常稱為「1型」免疫應答），CD4 + Tfh細胞可促進B細胞產生有效的病毒中和抗體，以及能夠殺傷感染細胞的溶細胞CD8 + T細胞（具有保護作用）。
許多研究已在患者血樣中追蹤到新冠期間的T細胞和B細胞反應，從而可以識別新冠患者或疫苗接種者中SARS-CoV-2特異的1型CD4 +和CD8 + T細胞反應以及SARS-CoV-2特異的中和抗體（DiPiazza et al., 2020; Grifoni et al., 2020; Le Bert et al., 2020; Ry- dyznski Moderbacher et al., 2020; Ripperger et al., 2020；Krammer, 2020）。越來越多結果相似的研究正在湧現，表明新冠病毒感染產生了SARS-CoV-2特異性記憶T細胞（Grifoni et al., 2020; Le Bert et al., 2020）。但是，我們尚不清楚對血液的分析如何反映功能性T細胞記憶的狀態。此外，CD4 + 和CD8 + Trm本身就不能通過血液樣本進行評估，但這些細胞對一線免疫反應至關重要，能夠控制同一病原體的再次感染。因此，從新冠病毒感染中恢復或接種了疫苗的人的臨床血樣可能無法為我們全面評估功能相關的T細胞記憶提供幫助。現在已有研究開始探索在主動接種疫苗後促進特異性記憶T細胞亞群生成的方法。例如，提高免疫後產生的細胞因子和趨化因子或許能促進所需組織中Trm的生成（Iwasaki, 2016），改變接種疫苗的途徑也可能會極大地影響保護性T細胞記憶的產生（Behar and Sassetti, 2020）。目前尚不清楚這種操作能否提高疫苗的效力。
但是，為什麼我們要在新冠肺炎大流行的背景下關注T細胞記憶呢？目前對新冠病毒自然感染和候選疫苗反應的研究主要集中於產生高親和力的中和抗體。長壽漿細胞一旦產生，就有可能在明顯不存在抗原或特異性T細胞的情況下產生數十年抗體。通過中和抗體的被動轉移來降低病毒載量是目前臨床試驗中有希望的治療方法。鑑於這種抗體反應的存在，在針對新冠病毒的保護性免疫中，T細胞記憶是否真正重要是一個值得探究的問題。
有兩個情境突出了有效T細胞記憶的重要性。其一是，中和抗體的產生或持久性不足會限制針對新冠病毒感染或疫苗的血清學免疫的有效性和持續時間。這不是一個沒有根據的假設性問題，對從SARS中康復的患者進行的長期研究表明，抗SARS的T細胞壽命很長，儘管幾十年後抗SARS的循環記憶B細胞和抗體在大多數個體中都低於檢測極限（Le Bert et al., 2020）。從SARS-CoV-2中恢復的患者可在幾個月內顯示出穩定的血清抗體（Ripperger et al., 2020），但新興證據表明，重度新冠肺炎可能會削弱強效長壽抗體應答的產生，但在有症狀和無症狀的感染者中建立了細胞記憶（Canete and Vinuesa，2020）。T細胞可以在免疫記憶建立時提供另一個方向。
在第二種情境中，無論初始SARS-CoV-2應答的效力如何，任何病毒突變或獨特但親緣關係較近的病毒株的出現都可能會限制中和抗體的效力。此外，雖然希望針對SARS-CoV-2的保護性免疫能夠阻止初始感染，從而避免症狀性疾病和病毒脫落，但針對SARS-CoV-2的記憶反應也可能改善症狀性疾病或限制病毒脫落（不過兩種情況無法同時出現）。例如，肺部強大的Trm反應可以限制感染，通過避免全身性免疫反應的同時允許病毒（可能從如鼻腔等黏膜表面）排出，從而減輕臨床症狀。這種情境可能會對非重症人群造成有害影響。另一方面，新冠病毒再次感染誘導產生的局部和全身反應如果過於強大，雖然可以幫助迅速清除病毒，但會相應地導致免疫病理。儘管我們堅信新冠病毒自然感染或接種疫苗後的免疫記憶反應是有益的，但這些例子也說明了我們有必要深刻理解免疫保護的相關因素及其益處。
3. 預先存在的T細胞記憶對抗擊新冠病毒的意義
到目前為止，我們的討論都集中在新冠病毒感染或接種疫苗後的T細胞記憶上，但有幾個研究團隊發現了在未接觸過SARS-CoV-2的個體中存在SARS-CoV-2蛋白反應性CD4 +和CD8 + T細胞。其中一些可能是交叉反應性記憶T細胞，是先前其他冠狀病毒感染誘導產生的（DiPiazza et al., 2020; Grifoni et al., 2020; Le Bert et al., 2020; Lipsitch et al., 2020）。對於SARS-CoV-2感染，目前無法確定這些看似交叉反應的記憶T細胞究竟是有益的、病理性的，還是無關的，這引起了很多猜測（圖2）（Lipsitch et al., 2020）。儘管T細胞反應特異性很強，但它們能夠識別多種病毒都存在的短肽，這意味著不同病原體之間的交叉反應並不少見，這也引起了所謂的「異源免疫」（Welsh and Selin, 2002）。如前所述，預先存在的T細胞記憶可促進對SARS-CoV-2感染/疫苗更快速的反應並促進中和抗體的產生，使攜帶這種交叉反應性細胞的個體受益（圖2A）。雖然我們認為這是最可能的關聯，但值得注意的是，在某些情況下，異源記憶反應是無效的，甚至還會產生消極的後果，例如病原體控制機制受損和/或免疫病理等（圖2B）（Welsh and Selin, 2002）。目前我們尚不清楚SARS-CoV-2與其他冠狀病毒之間的記憶T細胞交叉反應，但毫無疑問的是，這將成為大量研究的主題。
4. 針對新冠病毒的反應變化如何影響T細胞記憶
在人群中，新冠肺炎的疾病病程有長有短，從無症狀和/或輕度感染到威脅生命的疾病，臨床表現也十分廣泛。在大流行的早期，高齡明顯是重症疾病的顯著危險因素（Rydyznski Moderbacher et al., 2020）。新冠的這些特點引發了人們的擔憂——免疫記憶的發展是否會根據個體的年齡或疾病嚴重程度發生變化。如前所述，老年人的幼稚T細胞庫縮小，這可能會削弱對新型病原體的反應（Rydyznski Moderbacher et al., 2020）。但是，尚不清楚在自然感染或接種疫苗後的老年人中，針對新冠病毒的T細胞記憶是否廣泛受損。在老年人群中成功接種疫苗尤其具有挑戰性，目前正在開發的候選疫苗能否在老年人中誘導保護性免疫（包括T細胞記憶的產生）是一個亟待解決的問題，其結果將極大影響疫苗在高危人群中的有效性。
T細胞記憶的產生和發展與免疫反應的動力學密切相關。在經典的免疫記憶發展歷程中，傳染原（或至少其蛋白抗原）必須清除。如果在慢性感染（例如HIV感染）中沒有發生這種情況，那麼反應性T細胞可能會因為特定的細胞因子信號和持續的TCR刺激而耗竭。有學者提出，部分新冠患者可能會產生疲憊的T細胞（DiPiazza et al., 2020）。研究者普遍認為，新冠病毒是一種急性起病的感染病原體，但新冠患者可能會經歷數周的炎症加劇，這可能會改變T細胞的功能。但是，即使是重度新冠肺炎，在疾病發作後幾周，T細胞反應似乎也沒有被完全清除（Weiskopf et al., 2020），由於某些細胞「耗竭」標誌物僅在剛活化的T細胞上表達，因此必須在感染後早期就對其進行測量。新冠病毒是否在部分患者中引起了T細胞耗竭和/或T細胞免疫記憶受損目前還是一個亟待解決的問題。近期針對傳染期和康復期患者的研究表明，輕症患者體內可檢測到T細胞免疫，儘管與重症患者的反應相比，其特徵可能有所改變（DiPiazza et al., 2020）。雖然部分重症患者的T細胞反應存在嚴重缺陷，但我們尚不清楚T細胞反應中的缺陷是重症疾病的原因還是其結果（Rydyznski Moderbacher et al., 2020）。此外，對倖存者最終產生的T細胞記憶進行評估非常重要。迄今為止，無論是無症狀感染者還是危重症患者，T細胞免疫的適應性似乎在感染後早期相對較強。與引起普通感冒的冠狀病毒相比，SARS引發了更嚴重的疾病和更持久的免疫記憶，所以，更為嚴重的新冠肺炎是否會引發更持久的T細胞記憶是一個需要解決的重要問題。
小結
即使是在主動感染中，免疫系統也會為宿主的未來著想，選擇活化T細胞為記憶祖細胞。如果基礎反應成功地阻止了感染，那麼在大多數情況下，機體將繼續以記憶T細胞的形式保留部分免疫反應。由於先前的感染已經被成功地清退，這些記憶T細胞的數量是已知的，在整個身體中的頻率都高於基礎水平，可以隨時產生對再次感染的增強反應和加速反應。T細胞記憶的重要之處不僅在於它是新的效應T細胞的來源，還在於記憶Tfh反應可以在再次受到病毒攻擊時增強B細胞的記憶反應，這在病原體發生進化以逃避抗體識別的情況下尤其重要。由於這些原因，所有新疫苗（包括針對新冠病毒的疫苗）的主要靶點應該是在循環和組織中誘導T細胞記憶。在新冠病毒自然感染和疫苗接種的情況下，追蹤在人類和動物模型循環和組織中駐留數月和數年的T細胞記憶至關重要（Munoz-Fontelaet al., 2020）。儘管針對SARS的研究表明T細胞對SARS-CoV-2的記憶或許能存在很長一段時間，但我們需要進一步的研究，也需要更多的時間來全面評估SARS-CoV-2的免疫持續時間。此外，我們現在仍不了解未接觸過新冠病毒的個體中現有的SARS-CoV-2反應性T細胞是否能夠提供有益的免疫力、是否通過偏向反應性細胞亞群而促進無效應答或導致免疫病理，但這些細胞亞群可能在抗SARS-CoV-2的免疫記憶方面發揮一定的作用。
相關論文信息
原文刊載於CellPress細胞出版社旗下期刊Immunity上
▌論文標題：
T Cell Memory: Understanding COVID-19
▌論文網址：
https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(20)30537-9
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.12.009
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