近期，國際頂級期刊《Cell》刊登了來自澳大利亞國立大學Pablo F. Ca ete教授和上海同濟大學Carola G. Vinuesa教授的分析性文章，表明儘管SARS-CoV-2感染可能會使長效的中和抗體反應減弱，但仍可以通過病毒特異性記憶T細胞實現免疫記憶。且在抗體低於檢測水平的情況下，記憶性T細胞對於評估COVID感染尤其是無症狀感染的發生或人群免疫更加準確，這為COVID19的再爆發提供了可以借鑑的細胞免疫策略和科學的評估模型。
SARS-CoV-2可誘導一定程度的免疫，但迄今為止，僅有幾個確定的報告通過基因測序證明了病毒在四個月內的重新感染。在一項小型研究中，恆河猴模型獲得了防止再感染的保護。儘管現在還處於實驗的初期，而且這種免疫力可能不會持續很長時間，但對於擁有有效疫苗而言，產生能夠防止再次感染的免疫應答也是疫苗設計成功的一大關鍵。
眾所周知，CD8T細胞、CD4 T細胞和B細胞在清除大多數病毒感染方面起著重要的作用。機體經病毒感染恢復後產生的免疫性T和B細胞記憶有助於保護宿主免於再次暴露後受到嚴重疾病的侵害。然而，迄今為止，疫苗的成功很大程度上取決於強效和持久的抗體應答的產生，這歸因於記憶B細胞和長壽漿細胞的誘導，這些細胞持續提供循環的高親和力抗體以檢查我們的血液和黏膜表面是否仍有病毒存留。且這些抗體即使在極低的濃度下也可以結合併中和病毒。
儘管基於抗體的免疫引起了廣泛關注，但越來越多的證據表明T細胞在COVID-19的抵抗中起著重要作用，但SARS-CoV-2是否會產生記憶T細胞的長期反應，以及這些反應對於持久免疫的重要程度仍不清楚。然而，這些問題卻是非常重要的，因為疫苗通常在引起CD8 T細胞應答方面效果較差。
在這個問題上，兩項單獨的研究探討了對SARS-CoV-2長期免疫的形成問題。Kaneko等人的報告指出，嚴重的SARS-CoV-2感染會鈍化生發中心反應，這很可能會抑制長效抗體反應的產生，這也是相關冠狀病毒（如SARS和MERS）引起嚴重人類感染的特徵。對於SARS感染，這種現象被認為是由於缺乏生發中心（germinal center, GC）反應引起的。GC是短暫的微觀解剖（microanatomical）環境，是抗原激活的B細胞從稱為卵泡T輔助（TFH）細胞的專門CD4 T細胞亞群獲得幫助後形成的。在GC中，B細胞經歷克隆擴增，親和力成熟並從TFH細胞獲得進一步幫助，分化為記憶B細胞或長效漿細胞。
研究人員對死於SARS-CoV-2的個體胸腔淋巴結和脾臟進行了廣泛的多色組織學評估。他們發現，在COVID-19的急性期也基本上不存在GC。缺少GC的同時還缺少表達BCL6的B細胞或TFH細胞，這對於生成GC是必不可少的。此外，對CD4 T細胞組成的原位分析表明，表達TBET的T細胞明顯富集，同時TNF-α升高明顯。作者推測，過量的TNF-α通過阻止TFH細胞分化並促進TH1反應，阻礙了COVID-19中GC反應的形成。在埃裡希氏菌感染（一種細胞內細菌性疾病）以及嚴重瘧疾感染的背景下，已經有相關研究報導了TNF介導的GC阻斷的先例。在兩種感染模型中，TNF-α阻斷都能恢復GC反應。儘管TNF-α對於體內的GC應答是必不可少的，但這可以通過其在淋巴發育和建立次級淋巴器官的結構中的作用來解釋。因此，Kaneko及其同事的發現表明，嚴重COVID-19感染中的TNF-α阻斷不僅可以預防過度的炎症，而且還可以發展長壽命的GC衍生的抗體反應（這和2003年SARS感染的病例中大劑量的TNF-a的使用形成鮮明對比，小編語）。
總體而言，缺乏生發中心反應可能是導致在COVID-19患者中觀察到的抗體反應多變的原因，並且常常導致低而短暫的抗體反應。
研究人員也指出，鑑於所有分析都是使用致命COVID-19病例的組織進行的，因此在平均較輕度的COVID-19感染中是否也消除了GC尚不清楚。短暫的B細胞抗體應答可能是胸腺非依賴性（TI）B細胞活化的結果。
在他們的補充研究中，科研人員對患有各種嚴重程度的疾病以及感染後各個階段的COVID-19的患者進行了T細胞免疫的廣泛表徵。他們發現，在大多數正在康復的個體中發現了SARS-CoV-2特異性記憶T細胞，包括無症狀的病例和無法檢測到抗體反應的個體。
在患有急性感染的個體中，T細胞表現出激活的表型，而恢復期患者則攜帶SARS-CoV-2特異性CD8 T細胞，其表型讓人聯想到早期分化的記憶T細胞。這些細胞表達的TCF-1表明它們可能具有幹細胞樣表型，從而賦予它們重新感染後分化為多個效應T細胞亞群的能力。因此，如果這些記憶T細胞產生TFH細胞，則第二次SARS-CoV-2感染可能會引起有效的GC反應，從而引起長效中和抗體的產生。
有趣的是，在暴露的血清陰性健康個體（確診病例的親屬）中檢測到SARS-CoV-2特異性記憶T細胞，表明無症狀感染。值得注意的是，儘管只有60％的患者呈血清陽性，但約93％的「無症狀」個體對SARS-CoV-2表現出可檢測的T細胞應答。這表明無症狀感染可能比當前數據更普遍，僅通過抗體檢測進行的免疫監視可能會低估感染的發生率或人群免疫力。在大多數恢復期患者中，SARS-CoV-2特異性T細胞的存在是感染可能會引起免疫力的一個有前途的跡象，但是這些T細胞是否提供抵禦再次感染的保護尚待檢驗。
在2019年中期收集的樣本中有較小但一致的樣本（即「未暴露個體」）也顯示出SARS-CoV2反應性記憶T細胞，這並非完全出乎意料。目前有4種已知的冠狀病毒株在整個種群中季節性傳播，並且已經記錄了這些病毒株之間廣泛的T細胞交叉反應性。帶有交叉反應性T細胞的未暴露個體可以免受嚴重疾病的侵襲，但是這些細胞的存在是否可能對保護性免疫的產生產生負面影響，仍有待檢驗。
根據這些結果，很容易推測儘管由COVID-19感染誘導的最佳保護性免疫可能依賴於記憶T細胞和GC來源的長壽命的漿細胞，單獨的任何一種反應都可能為嚴重疾病提供部分的保護。有大量證據表明免疫系統具有複雜和多樣性，可確保在某一免疫分支受到損害的情況下提供一定水平的免疫保護。在缺乏可檢測的抗體反應情況下，即使在無症狀感染期間，也會引起有效的記憶性CD8和CD4 T細胞反應。但是，不得不承認，接種疫苗後記憶力強的CD8 T細胞反應鮮有研究，絕大多數的研究更聚焦於有效的高親和力中和抗體的誘導。
綜上，除了高效中和抗體的誘導外，靶向COVID19的探索可能更應該注重細胞免疫的激活功效，且記憶性T細胞的表徵工作對於無症狀感染者更具檢測意義。
參考文獻：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.013
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.017
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.025